简介：摘要目的探讨含有WW结构域的氧化还原酶的基因(WWOX)在骨肉瘤组织中的表达与患者临床病理特征的相关性，研究WWOX在小鼠中对人骨肉瘤生长和转移的影响及其分子机制。方法收集2011年1月至2018年12月来自郑州大学第一附属医院的骨肉瘤患者112例，采用免疫组织化学和反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测骨肉瘤组织中WWOX的表达，并分析WWOX表达与骨肉瘤临床病理特征之间的关系，然后建立人骨肉瘤免疫缺陷鼠荷瘤模型，分别注射空白载体、慢病毒载体的WWOX和慢病毒载体的WWOX短发卡RNA(shRNA)，比较3组免疫缺陷鼠肿瘤体积变化，荷瘤标本用qRT-PCR和蛋白质印迹法(Western blot)评估WWOX在小鼠原位瘤和肺转移瘤中的表达情况，CT分析肺转移情况。Western blot检测WWOX敲低组与对照组比较相关蛋白的表达量变化。对计量资料符合正态分布的使用独立样本t检验进行差异分析，不符合正态分布的使用非参数检验进行差异分析，等级资料使用非参数检验进行差异分析，计数资料使用检验进行差异分析。不同组之间的差异采用one-way ANOVA方法分析。结果WWOX的表达与患者年龄、性别和发病部位等临床病理特征无关，而WWOX高表达与较低的微血管密度(MVD)(P<0.05)和较小的肿瘤体积明显相关(P<0.05)。此外，WWOX高表达患者的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)均好于WWOX低表达患者(P值均<0.05)，差异有统计学意义。瘤内注射WWOX的小鼠原位肿瘤WWOX表达与对照组和GDPAH的比值分别为1.43±0.17和2.31±0.26，表达明显高于对照组，MVD分别为19.34±3.71与11.71±1.72，表达明显低于对照组，肿瘤生长缓慢，肺转移瘤肿瘤个数、WWOX表达和MVD与对照组差异无统计学意义，瘤内注射WWOX shRNA的小鼠原位肿瘤WWOX表达和GDPAH的比值为0.76±0.19，表达明显低于对照组，MVD为28.50±3.44，表达明显高于对照组，肿瘤生长加快，肺转移瘤数量为13.00±4.19，表达明显高于对照组，WWOX表达降低，MVD增加。进一步发现WWOX可通过细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化调节细胞核增殖抗原(Ki-67)及基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达，并进一步调控骨肉瘤的增殖与侵袭。结论WWOX在骨肉瘤中高表达与较好的预后相关，WWOX可以通过ERK信号通路抑制骨肉瘤免疫缺陷鼠荷瘤的生长，抑制骨肉瘤免疫缺陷鼠荷瘤的血管生成和肺转移。