简介:摘要戊二酸血症1型(glutaricacidemia type 1,GA1)是一种常染色体隐性遗传病,由于戊二酰辅酶A脱氢酶活性降低或缺失导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻,代谢产物戊二酰肉碱、戊二酸等在体内异常蓄积,引起代谢紊乱,主要导致神经系统受损。患者临床表现为巨颅、肌张力障碍、运动障碍及发育落后等,常在婴幼儿期由于感染、疫苗接种及手术等诱发急性脑病。由于GA1罕见,临床表现与其他神经系统疾病表现类似,特异性不强,易漏诊或误诊。为了早期诊断和治疗,改善患儿预后,指导临床医师合理诊治,由国内儿科内分泌遗传代谢科专家共同讨论,结合国内外研究进展及国际指南,制定了本共识。
简介:摘要目的探讨3-甲基戊烯二酸尿症临床特征、基因变异特点及预后。方法回顾性分析2017年2月至2019年2月上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌遗传科诊治的6例3-甲基戊烯二酸尿症患儿的临床表现、生化资料、基因测序结果及治疗情况,并对患儿进行发育评估。结果6例患儿中男2例、女4例。4例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅰ型,2例为3-甲基戊烯二酸尿症Ⅵ型伴感音性神经耳聋、脑病及Leigh样综合征。5例患儿通过新生儿筛查确诊,1例为发病后临床诊断。4例患儿尚未发病,2例已发病患儿发病年龄分别为1和2日龄,均在新生儿期出现黄疸及呼吸异常等症状。6例患儿尿3-甲基戊烯二酸浓度为22.38~77.09 mmol/molCr,均高于正常切值。检测到2种基因11种变异,其中10种变异未被报道。4例患儿检测到7种AHU基因变异,分别为c.656-2delA、EX5-EX6 Del、c.942+3A>G、c.373C>T p.(R125W)、c.895-3C>G、c.667C>T p.(R223X)和c.894+5G>A,均未报道;2例患儿检测到4种SERAC1基因变异,包括c.548G>A p.(R138Q)、c.442C>T p.(R148X)、c.1339C>T p.(R447X)和c.973dupA p.(M325Nfs*5),仅c.442C>T p.(R148X)为已报道变异。经限制亮氨酸饮食及左卡尼汀治疗后,4例AUH基因变异患儿效果较好,2例SERAC1基因变异患儿治疗效果较差。2例已发病患儿运动发育落后和(或)智力落后,其余患儿发育正常。结论3-甲基戊烯二酸尿症患儿临床异质性明显、病情轻重不一,基因变异多为剪接变异,其次为无义变异、错义变异及移码变异,无亮氨酸饮食及口服左卡尼汀治疗对部分患儿有效,新生儿筛查有助于此病早期诊断、治疗及预后。
简介:摘要目的评价α-酮戊二酸对老龄小鼠术后谵妄的影响。方法雄性C57BL/6N小鼠80只,18月龄,体重30~35 g,采用随机数字表法分为4组(n=20):对照+溶剂组(C组)、对照+α-酮戊二酸组(C+AKG组)、手术+溶剂组(S组)和手术+α-酮戊二酸组(S+AKG组)。C+AKG组和S+AKG组分别于术前连续3 d腹腔注射α-酮戊二酸二甲酯0.6 mg/kg;C组和S组于相同时点腹腔注射等容量生理盐水。在异氟烷麻醉下进行剖腹探查术制备小鼠术后谵妄模型。分别于术前24 h和术后6、9、24 h时进行食物埋藏试验(进食潜伏期)、旷场试验(总运动距离、进入中央区潜伏期、中央区停留时间和凝滞时间)和Y迷宫试验(进入新异臂时间和次数)。术后6 h时处死小鼠,取海马组织,采用免疫荧光染色法测定小胶质细胞标志物离子钙结合接头分子1(Iba-1)的表达和阳性细胞计数,Western blot法检测海马IL-1β与TNF-α表达。结果与C组比较,S组术后各时点进食潜伏期延长,术后6和9 h时进入中央区潜伏期延长,中央区停留时间缩短,术后6、9和24 h凝滞时间缩短,术后6和9 h时新异臂进入次数减少,术后6 h时新异臂停留时间缩短,海马Iba-1表达上调,Iba-1阳性细胞计数增加,IL-1β与TNF-α表达上调(P<0.05),C+AKG组术后各时点行为学指标差异无统计学意义(P>0.05);与S组比较,S+AKG组术后各时点进食潜伏期缩短,术后9 h时进入中央区潜伏期缩短,术后6和9 h时中央区停留时间延长,术后9和24 h时凝滞时间延长,术后9 h时新异臂进入次数增加,海马Iba-1表达下调,Iba-1阳性细胞计数减少,IL-1β与TNF-α表达下调(P<0.05)。结论α-酮戊二酸可减轻老龄小鼠术后谵妄,其机制可能与抑制小胶质细胞激活,从而减轻炎症反应有关。
简介:摘要目的对18例甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)患儿的诊治进行回顾性分析。方法2013年~2020年通过串联质谱技术进行新生儿筛查和临床高危筛查发现18例MMA并进行长期规范的治疗和随访。结果324 184例新生儿筛查中确诊12例MMA,初步统计患病率为1/27 015。其中1例为Mut型,目前严重发育落后;1例为cblA型,已失访,预后情况不明;余10例为cblC型,预后良好。临床高危筛查中确诊6例MMA,均为cblC型,两例智力发育落后,其余预后良好。结论MMA是临床常见的致死致残的常染色体隐性遗传病,早期规范的诊治可降低病死率,改善患儿预后。
简介:摘要目的探讨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)对血脂的影响。方法检索有关数据库(截至2021年8月31日),收集采用TAF(试验组)和TDF(对照组)治疗乙型肝炎病毒(HBV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的随机对照试验(RCT)中血脂异常的数据。采用国际通用的Cochrane协作网偏倚风险评估工具进行方法学质量评价,采用RevMan 5.3软件进行meta分析,效应值为危险度(RR)及其95%置信区间(CI)。结果共纳入11项RCT,治疗乙型肝炎的研究4项(HBV亚组),治疗艾滋病的研究7项(HIV亚组),质量评价结果均为低偏倚风险。11项RCT共涉及患者11 888例,试验组6 273例,对照组5 615例。meta分析结果显示,试验组≥3级的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)升高发生率均高于对照组,其中LDL-C和TC的差异有统计学意义[LDL-C:2.9%(157/5 347)比0.8%(37/4 727),RR=3.39,95%CI:2.35~4.89,P<0.001;TC:0.7%(36/4 880)比0.1%(6/4 397),RR=4.25,95%CI:1.91~9.45,P<0.001;TG:0.5%(16/3 157)比0.3%(8/3 102),RR=1.83,95%CI:0.81~4.15,P=0.140]。对2组患者治疗后血脂变化情况进行比较,结果显示试验组LDL-C升高值(14.00 mg/dl)明显高于对照组(4.00 mg/dl),差异有统计学意义(P=0.004)。结论TAF可明显升高LDL-C和TC水平。
简介:摘要目的分析cblC型甲基丙二酸血症(MMA)并脑积水患儿的临床表现、基因突变类型、治疗效果和预后特点,以提高对该病的认识,为其治疗提供依据。方法选取2015年4月至2019年1月北京大学第一医院小儿外科收治的MMA并脑积水患儿15例,均行基因检测诊断为cblC型MMA。患儿均行侧脑室腹腔分流手术。术后继续药物治疗MMA,以临床表现及头颅影像学检查结果作为调整分流阀依据,适当调整分流阀压力。回顾性分析15例患儿临床资料和基因突变特点,对临床症状、治疗效果、手术并发症及预后进行研究。结果男8例(53.3%),女7例(46.7%);年龄2~33个月;术后随访11~55个月,所有患儿术后随访无死亡,无脑积水术后严重并发症。术前3例(20.0%)头围为正常范围,1例(6.7%)大于正常范围,11例(73.3%)小于正常范围;4例(26.7%)术后转入儿科重症监护室;c.609G>A突变最常见,7例(46.7%)为c.609G>A纯合突变,5例(33.3%)为c.609G>A杂合突变;术后所有患儿颅内高压症状均明显缓解或消失,头围进行性增大停止,前囟张力明显降低,双眼"落日征"消失;视力减退及听力减退较术前均有好转。4例(26.7%)术后智力、运动恢复正常,11例(73.3%)术后遗留轻-重度智力、运动发育障碍;患儿随访期间头颅CT均显示脑室扩张较术前明显缩小,间质性水肿明显改善。结论脑室腹腔分流术治疗cblC型MMA并脑积水效果值得肯定,大部分cblC型MMA并脑积水患儿头围小于正常范围,c.609G>A是cblC型MMA并脑积水患儿的最常见突变,围手术期"代谢危象"可引起严重并发症。
简介:摘要目的探讨肝细胞中线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖性异柠檬酸脱氢酶(IDH2)对葡萄糖代谢机制的影响。方法分别用高糖或低糖处理小鼠正常肝细胞AML12细胞株,于24、48、72 h后检测IDH2 mRNA及蛋白表达。慢病毒转染法构建IDH2敲低(KD-IDH2组)、IDH2敲低对照(KD-Ctrl组)、IDH2过表达(OE-IDH2组)以及IDH2过表达对照(OE-Ctrl组)细胞株,分别用正常糖、高糖、低糖处理细胞,每组设置3个复孔。流式细胞学检测细胞内活性氧簇(ROS)生成及细胞凋亡。实时定量聚合酶链反应和Western blot法检测糖异生、糖摄取、糖酵解相关基因[己糖激酶1(HK1)、丙酮酸激酶(PKLR)]以及胰岛素、胰高糖素通路相关蛋白[磷酸肌醇 3-激酶(PI3K)、磷酸化PI3K(p-PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化AKT(p-AKT)、蛋白激酶A(PKA)、磷酸化PKA(p-PKA)]的表达。在胰岛素、胰高糖素刺激下,检测低糖条件下肝细胞葡萄糖输出能力。通过多功能酶标仪检测2-NBDG摄取用于评估肝细胞糖摄取能力。两组间比较采用t检验。结果AML12细胞在高糖处理48 h后,IDH2 mRNA表达明显下降(P<0.01)。KD-IDH2组细胞IDH2 mRNA表达量为KD-Ctrl组的(35.67±10.60)%(P<0.01),OE-IDH2组 IDH2 mRNA表达上调为OE-Ctrl的(4.59±0.77)倍(P<0.01)。KD-IDH2细胞在低糖条件下,葡萄糖输出能力明显减弱(P<0.01),糖摄取能力为KD-Ctrl组的(1.23±0.06)倍(P<0.01),AKT、PI3K蛋白活化程度(p-AKT/AKT、p-PI3K/PI3K)显著增加,PKA活化程度(p-PKA/PKA)降低(P<0.01),OE-IDH2组细胞则有相反表现。高糖处理使KD-IDH2细胞中糖酵解途径相关基因HK1、PKLR表达上调(P<0.05),细胞内ROS水平较高(P<0.05),同时细胞凋亡增加(P<0.01)。结论肝脏IDH2表达调控影响肝细胞内葡萄糖代谢,IDH2表达降低使细胞内胰岛素信号通路活化增加,且低糖条件下糖异生途径下调;而过表达IDH2通过增加肝细胞对胰高糖素的响应并降低对胰岛素的敏感性上调肝糖生成。
简介:摘要目的探讨钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA)增强MRI列线图模型预测孤立性小肝癌(≤3 cm)微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)的价值。材料与方法回顾性分析青岛大学附属医院2017年1月1日至2020年6月30日病理证实的149例单发肝细胞癌(≤3 cm)患者,术前1个月内进行了Gd-EOB-DTPA增强MRI检查。根据病理学诊断的微血管侵犯情况将病例分为MVI阳性组及MVI阴性组,收集术前临床资料、Gd-EOB-DTPA增强MRI资料及病理资料。将所收集资料进行单因素分析,计数资料使用χ2检验或Fisher精确检验,计量资料使用Mann-Whitney U检验,基于单因素分析有意义(P<0.05)的术前资料进行多因素Logistic回归分析,根据所得结果将预测MVI的独立危险因素建立列线图预测模型,并评价其预测效能。结果将MVI阳性组(45例)及阴性组(104例)单因素分析有意义资料纳入Logistic回归分析,结果显示假包膜不完整(OR=5.951,95% CI:2.303~15.372,P<0.001)、瘤周强化(OR=3.834,95% CI:1.301~11.299,P=0.015)、肝胆期瘤周低信号(OR=9.721,95% CI:2.486~38.019,P=0.001)及较低肿瘤ADC值(低于0.990×10-3 mm2/s)是预测孤立性小肝癌MVI的独立危险因素,ROC曲线下面积为0.844。根据多因素结果建立列线图预测模型,显示肝胆期瘤周低信号是预测孤立性小肝癌MVI的最大贡献因子(100分),其次为假包膜完整程度、瘤周强化、肿瘤ADC值;该模型C指数为0.844,具有较高的校准度。结论Gd-EOB-DTPA增强MRI检查列线图模型可以有效预测孤立性小肝癌MVI的发生。
简介:摘要目的了解表现为溶血尿毒综合征(HUS)的甲基丙二酸血症(MMA)患儿的临床特点、治疗效果、转归及预后。方法收集2012年1月至2019年1月首都医科大学附属北京儿童医院收治的MMA肾损害患儿的病历资料,总结、分析继发HUS患儿的临床表现,实验室、影像学、肾脏组织病理学检查结果,基因分析,治疗情况。随访1~7年。结果MMA继发肾损害患儿30例,其中8例(26.67%)表现为不典型HUS;确诊年龄1个月14 d~12岁10个月;男女各4例。尿甲基丙二酸水平10~62倍升高,均合并高同型半胱氨酸血症,血甲基丙二酸(1.5~11.8 mg/L)、丙烯肉碱水平(6.33~9.77 μmol/L)、丙烯肉碱/乙烯肉碱比值(0.24~0.29)升高。8例临床表现为不同程度智力及体格发育落后、贫血、黄疸、肾功能异常、血小板降低、血尿、蛋白尿,6例伴高血压,2例频繁呕吐、抽搐发作,2例有阳性家族史。肾组织病理提示血栓性微血管病,系膜区未见电子致密物沉积,肾小管上皮细胞肿胀变性,免疫荧光均阴性。2例基因分析:1例为Cb1C型MMACHC复合杂合突变[c.80A>G(p.Q27R);c.217C>T(p.R73X)]及CblX型HCFC1杂合突变[c.3757G>A(p.R1253C)]双突变;1例为CblC型MMACHC复合杂合突变[c.365A>T(p.H122L);c.609 G>A(p.W203X)]。确诊后均予维生素B12等治疗,4例放弃治疗,余病情好转。结论表现为HUS的MMA患儿常合并多脏器衰竭,早期诊断、及时治疗可有效控制病情、改善预后,应长期随访。
简介:摘要回顾分析深圳市儿童医院儿童重症医学科(PICU)收治的1例迟发型戊二酸血症Ⅱ型患儿的临床资料和治疗经过。患儿,女,以进行性近端肌无力加重为主要表现,伴呕吐、腹痛、肝大,血清转氨酶、胆红素和肌酸激酶增高,高血氨,低血糖,代谢性酸中毒。血液氨基酸及酰基肉碱谱分析见多种酰基肉碱升高,肌肉活检为脂质沉积性肌病,全外显子组测序显示电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)基因纯合突变。经过维生素B2、左卡尼汀、辅酶Q10及血浆置换治疗,患儿肌力恢复,各项生化指标恢复正常。对临床上出现迅速进展的肌病,伴肝损害、血清肌酸激酶增高的患儿,应警惕迟发型戊二酸血症Ⅱ型。提高认识是早期诊断和治疗的关键。
简介:摘要晚发型甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia,MMA)是一种少见的遗传代谢病。本病例报道的成年起病的MMA合并高同型半胱氨酸血症患者,女性,46岁。以进行性四肢无力、精神异常起病,并出现排尿困难、呼吸衰竭。神经系统查体四肢肌力下降及锥体束征;血同型半胱氨酸、尿甲基丙二酸水平显著增高;头颈胸腰磁共振成像显示枕骨大孔水平颈髓至腰1椎体水平脊髓内异常信号;基因检测发现MMACHC两处杂合变异:c:609G>A;c:349G>A,符合钴胺素C缺乏型。给予左卡尼汀、维生素B12、甜菜碱等治疗。患者精神症状、四肢肌力和呼吸衰竭均有所好转,血同型半胱氨酸水平也显著下降。
简介:摘要目的了解陕西地区新生儿甲基丙二酸血症的发病率、生化分型和基因突变谱。方法回顾性分析2014年1月至2019年12月在西北妇女儿童医院进行新生儿筛查的146 152例新生儿中确诊为甲基丙二酸血症的患儿的临床表现和随访情况,以及酰基肉碱水平和基因突变情况。根据是否合并同型半胱氨酸升高,分为单纯型和合并型甲基丙二酸血症,并与复查时排除诊断的患儿(对照组)比较。采用Kruskal-Wallis检验和Mann-Whitney U检验进行统计学分析。结果(1)共21例患儿确诊,发病率为1/6 960;单纯型11例(52.4%),合并型10例(47.6%)。8例单纯型患儿在1月龄以内发病,主要临床表现为喂养困难、呕吐、嗜睡、反应差和感染,其中5例患儿死亡。合并型患儿确诊前均未出现典型临床表现,随访发育均未见异常。(2)单纯型和合并型患儿的血丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及丙酰肉碱/游离肉碱比值均高于对照组[M(min~max),9.26 µmol/L(3.70~37.78 µmol/L)、7.27 µmol/L(3.58~13.62 µmol/L)与4.51 µmol/L(1.48~8.69 µmol/L),H=23.239;1.12(0.32~2.43)、0.74(0.36~1.90)与0.25(0.09~0.45),H=47.061;0.94(0.12~1.92)、0.56(0.18~1.03)与0.17(0.06~0.38),H=36.868;P值均<0.001]。合并型患儿的血蛋氨酸水平明显低于单纯型患儿[7.64 µmol/L(3.40~19.25 µmol/L)与24.22 µmol/L(10.73~56.55 µmol/L),U=3.000,P<0.001]。(3)21例患儿均检测到致病基因的复合杂合突变或纯合突变,包括15种MMUT基因突变和13种MMACHC基因突变。单纯型最常见的突变为MMUT基因c.323G>A(p.Arg108His),携带频率为13.6%;检出c.1676+11A>G为未报道的突变位点,为临床意义不明确的突变。合并型最常见的突变为MMACHC基因c.609G>A(p.Trp203Ter)和c.567dupT(p.Ile190fs),携带频率均为20.0%。检出c.430-2A>C和c.648_650delAGA(p.216_217delSEinsS)为未报道的突变,为疑似致病突变。结论本地区甲基丙二酸血症并不罕见。单纯型甲基丙二酸血症患儿病情更重。MMACHC基因c.609G>A和c.567dupT以及MMUT基因c.323G>A等突变热点的发现,为后续开展基因筛查、遗传咨询及产前诊断,有效降低甲基丙二酸血症的致死率和致残率奠定基础。
简介:摘要目的对31个甲基丙二酸血症家系进行相关致病基因检测,以明确基因诊断并为家系产前诊断提供依据。方法针对2017年1月到2019年6月到郑州大学第一附属医院门诊进行咨询的31个甲基丙二酸血症家系,采用高通量测序技术对先证者进行基因变异检测,对致病/疑似致病基因变异进行Sanger测序验证并对先证者父母进行Sanger测序以追踪变异的来源,对只检测到MMACHC基因杂合变异的先证者用实时荧光定量PCR对MMACHC基因外显子缺失/重复进行检测。针对检测到致病/疑似致病变异的25个家系,对其中8名孕妇进行产前诊断。结果25个家系检测到致病/疑似致病基因变异(检出率80.65%),3个家系检测到MMACHC基因存在外显子杂合缺失合并杂合变异(检出率9.67%),总检出率90.32%,其中18个家系为MMACHC基因变异(3个家系存在外显子杂合缺失,共12种基因变异,其中1个新变异),7个家系为MUT基因复合杂合变异(共11种基因变异,2个新变异),1个家系为HCFC1 c.3356C>T(p.Thr1119Ile)半合子变异所致甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症Cb1X型,1个家系为PCCB基因复合杂合变异所致丙酸血症,1个家系为SUCLG1基因纯合变异所致线粒体DNA缺失综合征9型。产前诊断结果提示4名胎儿未检测到MMA相关基因致病变异,1例胎儿为MUT基因杂合变异携带者,3例胎儿为MACHC基因复合杂合变异患儿。结论高通量测序技术可以高效、准确筛选出甲基丙二酸血症及其他代谢病相关致病基因变异,但存在不能检测出致病基因外显子拷贝数异常的局限,其联合实时荧光定量PCR对致病基因外显子拷贝数进行检测能够提高MMA基因变异检出率,明确基因诊断并为相关家系的产前诊断提供指导。