简介：

简介：【摘要】： 目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用 , 并显示出良好的发展前景 [1] 。 ctla-4 是一种重要的免疫检查点，能够下调免疫应答。 如今 免疫检查点抑制剂，如 CTLA-4 抑制剂对于肿瘤展现了优秀的治疗成果。然而，在治疗过程中免疫有关不良事件也成为新的问题 。 本文主要针对 CTLA-4 和 CTLA-4 抑制剂在恶性黑色素瘤、肝癌、肺癌和结直肠癌等的免疫治疗研究进展作一综述。

简介：摘要放疗是肿瘤治疗三大手段之一，近年来伴随着免疫治疗的飞速发展，放疗联合免疫治疗的理论与实践方式也愈发得到关注。人细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂是免疫治疗的重要药物之一，在黑色素瘤、肺癌等癌种的治疗中都显示出巨大的应用潜力，因而其与放疗联用的机制与方式也成为目前关注的重点。本文梳理了近年来CTLA-4单抗与放疗联用的基础与临床研究实践，为下一步开展相关研究提供参考。

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简介：摘要细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）是抑制T细胞增殖、活化的调控因子，在诱导自身免疫耐受过程中起着重要的作用。而儿童自身免疫性疾病多与T细胞的免疫功能紊乱有关。多种研究证明，CTLA-4与许多自身免疫性疾病有关。

简介：摘要目的研究子痫前期患者外周血协同刺激分子CD28、CTLA-4、CD28/CTLA-4的表达，探讨子痫前期的发病机制。方法选取2010年1月至2013年1月，在我院妇产科住院治疗的78例患者作为研究对象，其中子痫前期患者46例，正常孕妇32例。检测CD28和CTLA-4的表达。结果子痫前期的患者CD28在CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞上的表达低于正常孕妇组，两者比较有差异，有统计学意义，P<0.05；子痫前期的患者CTLA-4在CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞上的表达高于正常孕妇组，两者比较有差异，有统计学意义，P<0.05；子痫前期的患者的CD28/CTLA-4在CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞上的表达低于正常孕妇组，有差异，有统计学意义，P<0.05。结论CD28/CTLA-4不平衡出现，导致妊娠女性出现子痫前期。

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简介：摘要目的探讨脓毒症小鼠中性粒细胞对T淋巴细胞（T细胞）功能的影响以及CD80/细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）途径在其中发挥的作用。方法①体内实验：将6～8周龄雄性C57BL/6小鼠按照随机数字表法分为假手术组（Sham组，n＝20）、Sham+CTLA-4抗体处理组（Sham+aCTLA-4组，n＝20）、盲肠结扎穿孔术（CLP）致脓毒症模型组（CLP组，n＝30）和CLP+CTLA-4抗体处理组（CLP+aCTLA-4组，n＝30）。采用CLP制备小鼠脓毒症模型；Sham组不对盲肠进行结扎和穿孔，余操作同CLP组；CTLA-4抗体处理组分别于术后6 h、24 h腹腔注射CTLA-4抗体50 µg。术后48 h，Sham组、Sham+aCTLA-4组随机取6只小鼠，CLP组和CLP+aCTLA-4组随机取14只小鼠检测脾脏T细胞活化指标CD69的表达；并取脾脏、骨髓和外周血，应用流式细胞仪检测中性粒细胞表面CD80的表达；采用免疫荧光法和流式细胞仪检测脾脏T细胞表面CTLA-4的表达。各组其余小鼠用于观察术后96 h生存情况。②体外实验1：提取健康小鼠骨髓中性粒细胞，分别用LPS（1 mg/L）刺激4、8、12 h，每个时间点设置加入等量磷酸盐缓冲液（PBS）的对照组，检测各时间点CD80的表达。③体外实验2：提取健康小鼠脾脏T细胞，分为PBS对照组、LPS组（LPS终浓度1 mg/L）、中性粒细胞组和中性粒细胞+LPS组，后两组建立中性粒细胞与T细胞共培养模型后再给予相应处理，检测T细胞表面CTLA-4的表达；以上述4组为对照，再分别设置CTLA-4抗体处理组（CTLA-4抗体终浓度50 mg/L），48 h后采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞上清液中白细胞介素-2（IL-2）水平。结果①体内实验结果：与Sham组比较，CLP组脾脏、骨髓、外周血中性粒细胞表面CD80表达均上调，T细胞表面CTLA-4表达明显增加〔（9.98±0.84）%比（3.48±0.64）%，P<0.05〕，说明脓毒症时中性粒细胞可能通过CD80/CTLA-4途径影响T细胞功能。与CLP组比较，CTLA-4抗体可明显提高CLP小鼠96 h累积生存率（56.25%比18.75%，P<0.05），增加T细胞表面CD69的表达，说明CTLA-4抗体可能会促进脓毒症时T细胞活化，并提高生存率。②体外实验结果：随LPS刺激时间延长，中性粒细胞表面CD80表达较PBS对照组明显增加，并呈一定时间依赖性〔4 h：（6.35±0.40）%比（3.41±0.40）%，8 h：（8.57±0.64）%比（3.09±0.27）%，12 h：（19.83±1.06）%比（5.16±0.36）%，均P<0.05〕。与PBS对照组比较，单纯LPS刺激对CD4+/CD8+ T细胞表面CTLA-4的表达没有明显影响，而与中性粒细胞共培养后CTLA-4的表达明显增加〔CD4+：（4.92±0.30）%比（3.33±0.25）%，CD8+：（4.26±0.21）%比（2.53±0.66）%，均P<0.05〕，与LPS刺激的中性粒细胞共培养后CTLA-4表达的增加趋势则更加明显〔CD4+：（6.34±0.50）%比（3.33±0.25）%，CD8+：（6.21±0.41）%比（2.53±0.66）%，均P<0.05〕。在PBS对照组和LPS组中，CTLA-4抗体对T细胞分泌IL-2无明显影响。与PBS对照组比较，与中性粒细胞共培养能抑制T细胞分泌IL-2（ng/L：1 938.00±68.45比2 547.00±218.00，P<0.05），与LPS刺激后中性粒细胞共培养则抑制作用更明显（ng/L：1 073.00±34.39比2 547.00±218.00，P<0.05）；而CTLA-4抗体的加入可部分恢复IL-2的分泌。说明中性粒细胞在促进T细胞表面CTLA-4表达后，可能通过减少IL-2生成来介导T细胞功能抑制。结论脓毒症时中性粒细胞可介导T细胞功能障碍，而CD80/CTLA-4途径在其中发挥了重要作用。拮抗CTLA-4后，脓毒症小鼠生存率和T细胞功能明显改善，这可能会成为脓毒症免疫治疗的新方法。

简介：摘要目的探讨不同CD8和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）表达特征间皮瘤患者的生存期及其死亡危险因素，为病情进展及其临床结局评价提供新线索。方法于2016年11月，采用回顾性临床病例研究设计，选择经临床组织病理学确诊的47例间皮瘤及其组织标本为研究对象，采集临床病理资料、石棉接触史和生存信息；以苏木素伊红染色法和免疫组化染色法对组织标本进行淋巴细胞浸润程度、5-甲基胞嘧啶（5-mC）、CTLA-4、CD8和细胞核增殖抗原（Ki-67）指标的检测，分析不同CD8和CTLA-4蛋白表达特征患者生存期和死亡危险因素，并分析Ki-67表达对不同CD8和CTLA-4蛋白和基因表达特征间皮瘤患者生存期的影响。结果47例患者中，63.8%（30/47）的病例以少或中等程度淋巴细胞浸润为主，CTLA-4、CD8、5-mC和Ki-67免疫组化分值分别为92.97（54.95，120.65）、72.41（36.62，89.82）、11.09（3.40，52.89）和5.88（2.41，11.48）。CD8高表达CTLA-4高表达患者的5-mC表达水平高于CD8高表达CTLA-4低表达组（P<0.01）。27例随访信息完整间皮瘤患者的总体中位生存期为0.83±0.29年，CD8高表达CTLA-4高表达和CD8高表达CTLA-4低表达组患者的中位生存期分别为0.58±0.51年和0.83±0.30年（P=0.521）。在CD8高表达CTLA-4低表达组患者中，Ki-67免疫组化分值≥5.88是间皮瘤患者独立死亡危险因素（HR=8.40，P=0.01）。在不同CD8和CTLA-4蛋白表达特征下，在CD8高表达CTLA-4低表达组患者中，Ki-67高和低表达者的中位生存期分别为0.57±0.11年和2.31±0.46年，两组间差异有统计学意义（P<0.01）。在不同CD8和CTLA-4 mRNA表达特征下，在CD8高表达CTLA-4低表达组患者中，Ki-67 mRNA高和低表达者的中位生存期分别为1.20±0.36年和3.38±0.43年，两组间差异有统计学意义（P=0.018）。结论当CD8高表达伴随CTLA-4低表达时，间皮瘤病例可能伴随DNA去甲基化现象。随着Ki-67表达增强，其生存期缩短，死亡风险升高。

简介：细胞免疫在机体对恶性肿瘤的免疫应答中发挥重要作用。人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）通过抑制T细胞的激活，参与T细胞免疫耐受的诱导和维持。因此通过单克隆抗体阻断CTLA4的作用，可刺激免疫细胞大量增殖，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。本文主要综述了近年来CTLAg单克隆抗体药物（Ipilimumab、Tremelimumab）的研究及其在临床的应用进展。

简介：AbstractObjective:The immune system is involved in the pathogenesis of schizophrenia; here, we aimed to explore the relationship of cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4) with schizophrenia.Methods:CTLA4 gene structure was first analyzed, and then rs231779, rs733618, rs231775 and rs3087243 were selected as tag single nucleotide polymorphisms for the linkage disequilibrium blocks in CTLA4 in the Chinese Han population to study expression quantitative trait loci of CTLA4 gene in normal brain tissue. Additionally, membrane CTLA4 (mCTLA4) and soluble CTLA4 (sCTLA4) mRNA expression levels were evaluated in peripheral blood mononuclear cells from 65 first-episode schizophrenia patients and 61 healthy controls. This study was approved by the Bioethics Committee of corresponding research institutes (approval No. 20150016) on March 6, 2015 and the principles of the Declaration of Helsinki.Results:After applying Bonferroni correction to the P values, only the minor C allele of rs733618 was significantly associated with increased expression of total CTLA4 (PBonf.= 0.019), but not mCTLA4 (PBonf. = 0.115), in the hippocampus. The sCTLA4 expression was significantly decreased in the peripheral blood mononuclear cells of schizophrenia patients compared with healthy controls, while mCTLA4 was not.Conclusion:These results suggest that the soluble form of CTLA4 may be associated with schizophrenia and that lower sCTLA4 expression may increase the risk of developing schizophrenia.

简介：InteractionbetweencytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4(CTLA4,CD152)andB7molecules(B7-1andB7-2)isofimportanceinthecellulareventsoflymphocyte,includingantigen-specificT-cellactivationandinductionofautoreactiveT-cell.WedescribehaerethefirstintroductionofamurinesolubleCTLA4gene,CTLA4Ig,toMm1cells,amacrophagiccellline.CTLA4IgwassuccessfullyexpressedonMm1cellsandtheexpressedCTLA4IgwasfoundtobefunctionallyactiveintheirbindingtoB7moleculesbyflowcytometryandimmunofluorescencestudies.ThebiologicalactivityofCTLA4IgfromthetransfectedMm1cellswasstudiedandshowedinhibitoryactivityonmixedlymphocyteculture.AhighCTLA4Igproducingmacrophagiccelllinewasobtained.AsMm1cellswereregardedasdifficultforgenetransfectionandtherehassofarbeennoreportonexpressionofCTLA4IggeneonMm1cells,theseresultssuggestedthattheCELA4IgexpressingMm1cellscouldbeusefulforanalysisofCTLA4andB8moleculeinteractioninbothmacrophageandT-cell.

简介：CTLA4Ig是人CTLA4胞外区与人免疫球蛋白铰链区、CH2区、CH3区组成的融合蛋白，可以与B7结合，通过阻断B7与CD28的结合，从而阻断B7介导的T细胞活化必需的共刺激信号，可作为免疫抑制剂用于器官移植。将CTLA4Ig融合分子克隆到真核表达载体pCI-dhfr，并用脂质体方法转染到COS7和CHO-dhfr-细胞中，用氨甲喋呤筛选转染的CHO-dhfr-细胞。用RT-PCR、ELISA、细胞免疫荧光染色和Western-blot鉴定重组蛋白的表达。采用A蛋白纯化重组蛋白。

简介：目的：分析真核表达产物CTL4-Ig对T细胞活化功能的影响。方法：构建并用真核表达系统表达CTLA4-Ig，通过蛋白A亲合柱纯化获得纯品；然后观察CTLA4-Ig对淋巴细胞转化功能及T细胞表面分子CD25表达的影响；用^3H-TdR掺入法研究CTLA4-Ig对混合淋巴细胞反应的影响。结果：CTLA4-Ig抑制PHA对淋巴细胞的转化；同时，抑制PHA刺激的淋巴细胞表面CD25分子的表达，抑制率达53％，与对照相比抑制显著(P<0．05)，且这种效应有剂量依赖性；CTLA4-Ig抑制单向混合淋巴细胞反应，抑制率选87．53％，与对照相比亦抑制显著(P<0．05)．且效应亦呈剂量依赖性。结论：CTLA4-Ig能有效阻断T细胞的活化，并且阻断效应是通过多种信号途径起作用的。

简介：决定RNA干扰(RNAi)是否能堵住细胞毒素的T淋巴细胞抗原4(CTLA4)在在vitro的人的淋巴细胞并且支持IFN-2和IL-2分泌物，三小介入RNA(siRNAs)基于人的CTLA4和transfected的目标特性序列被选择进长期的HBV病人的人的淋巴细胞。作为结果，人的CTLA4mRNA的表示被所有三siRNAs高效地压制。与否定控制(siRNA-co)相比，siRNA-1最高效地禁止了CTLA4的表达式并且在进一步的学习被使用。IFN-2和IL-2的表情是upregulated，IL-4的水平与空白的控制相比在有siRNA-1的淋巴细胞transfected是几乎未改变的。这些结果显示siRNA-1导致了IFN-2和IL-2分泌物，它是Th1/Th2的主要回答。在一个结论，RNAi显著地在vitro在人的淋巴细胞压制了人的CTLA4mRNA的表示，并且能导致Th1/Th2反应。它能是为长期的HBV感染的新治疗学的策略。

简介：摘要中国肝癌发病率居高不下，患者被诊断时近80%是中晚期，且肝癌术后复发率高、预后差，显著降低肝癌的发病率和病死率一直是临床的重大挑战。近年来，以程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法，正在逐步革新肿瘤治疗的传统范式，但在肝癌患者中受益群体相对有限。随着高通量测序，蛋白组学及免疫组学等领域的快速发展，个体化精准医疗的需求不断提高，肿瘤疫苗，尤其是新生抗原来源的肿瘤疫苗由于具有高度的免疫原性，已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性实体瘤中展现了很好的治疗效果。现结合国内外最新的研究报道，重点探讨肿瘤疫苗是否可以有效治疗甚至治愈肝癌。

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简介：在我国,胃癌发病率及病死率均占全身恶性肿瘤的第一位[1].而且,目前我国就诊的胃癌患者大多属中晚期,手术切除率仅为50%左右,术后5年生存率只有30%～40%[2].

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简介：我国恶性肿瘤在城市地区死亡率居死因第一位，在农村居第二位，严重威胁人民的生命和健康。目前，手术切除仍是恶性肿瘤的主要治疗方法，但是，术后多有复发和转移，死亡率居高不下。本项目在国家自然科学基金重点项目《肝癌抗原肽研究》(批准号：3930420)基础上，应用所获得的肿瘤特异性共有抗原，以纳米技术和基因工程技术构建新型的高效、广谱肿瘤疫苗，期望肿瘤高发人群得到广泛接种，降低肿瘤发病率，