国产与进口硝苯地平控释片治疗高血压病比较

作者:朱福， 黄波，兰军文，唐志红， 蒋庆渊，胡春燕，关雁，丁银林
【摘要】 目的 评价国产硝苯地平控释片治疗高血压病（EH）的临床疗效和不良反应。方法 采用随机对照研究高血压病病人120例， 60例给予国产硝苯地平控释片(试验组)，另外60例服用进口硝苯地平控释片（对照组），均30～60mg，qd×8周。治疗前后做人工血压测定、24h动态血压测定（ABPM）、血生化检验、血常规、尿常规及心电图。结果 国产与进口硝苯地平控释片总有效率分别为95％和97％，显效率为78％和82％，2组比较差异无显著性（P＞0．05）；2组服药前、服药后8周的24h、白昼和夜间的平均收缩压、舒张压明显下降，差异有显著性（P<0.01），国产与进口硝苯地平控释片服药后8周各时点收缩压和舒张压均较服药前下降，差异有显著性（P<0.01）。2组不良反应均轻微。试验组和对照组的不良反应发生率分别为13.3％和11.7％，撤药率分别为 1.7%和3.3%（P＞0.05），组间比较无统计学差异。结论 国产硝苯地平控释片与进口硝苯地平控释片一样治疗高血压病有效、安全，不良反应少，而且有良好的耐受性，是轻、中度高血压满意的降压药物。

【关键词】 硝苯地平控释片；高血压病；药物评价

Domestic vs imported nifedipine controlled release tablets in treatment of essential hypertention

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and adverse reactions of domestic nifedipine controlled release tablets in the treatment of essential hypertent5HZ〗Methods One hundred and twety patients with EH were included. A study randomized was conducted. Sixty patients were treated with domestic nifedipine controlled release tablets(Test group)， 30～60mg/d and another sixty patients were treated with imported nifedipine controlled release tablets(Control group) 30～60mg／d for 8wk. Blood pressure were taken before and after domestic vs imported nifedipine controlled release tablets treatment. 24 hour ambulance blood pressure， blood and urine routine， blood biochemics， ECG were examined before and after treatment.Results The total effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 95%，remarkable effective rate of domestic nifedipine controlled release tablets was 78%； while those of imported nifedipine controlled relesse tablets were 97% and 82%， there was no significant difference(P＞0.05). Blood and urine routine， blood biochemics were unchanged before and after treatment ； the adverse reactions were mild. At the end of the 8th week， the two group the mean SBP/DBP of 24h， day-time and night-time were obviously decreased and had significant difference before and after taken(P<0.01). SBP and DBP were decreased and had significant difference at every time point of 24h-ABPM in treatment(P<0.01). The adverse reaction rates in test and control groups were 13.3% and 11.7% ， respectively， and the withdrawal rates were 1.7% and 3.3% ， respectively. No statistical significant difference (P>0.05) between the patients in test and control groups were found. Conclusion Domestic nifedipine controlled relesse tablets as well as imported nifedipine controlled relesse tablets is effective， safe and well tolerated in mild to moderate hypertensive patients.

【Key words】 nifedipine controlled relesse tablets； hypertention； drug evaluation

硝苯地平（nifedipine）作为最早的1、4双氢吡啶类钙通道阻滞药，具有阻止钙离子进入细胞膜，直接舒张血管平滑肌细胞，而起到扩张血管、降血压的作用。与其他钙通道阻滞药相比，该药具有生物利用度高、降压疗效显著肯定的特点，但其半衰期短，达峰后持续时间较短［1］。自进口硝苯地平控释片（nifedipine controlled realease tablets）上市来，已在40余国家及地区使用，主要适应证为高血压、心绞痛，其克服了硝苯地平片的缺点，疗效较为满意，不良反应较少［2～4］。上海现代制药股份有限公司，在国内首先成功生产了国产硝苯地平控释片［3，4］，现与进口硝苯地平控释片进行临床治疗对比研究，评价其治疗原发性高血压的临床疗效、不良反应及安全性。

1 临床资料

1.1 病例人选标准 门诊及住院病例诊断为高血压病Ⅰ级和Ⅱ级的病人，血压水平在以下范围：舒张压为90～110mmHg并且收缩压<180mmHg，同时ABPM平均舒张压85mmHg。病例年龄35～80岁。同意停用其他抗高血压药物及影响血压的药物，并且与医生配合。

1.2 病例排除标准 收缩压＞180mmHg或舒张压＞110mmHg；高血压合并视网膜3级及以上病变（K－W氏分级法）、脑病、脑血管病（6个月之内发病）、心肌梗死（6个月之内发病）、心力衰竭、器质性心脏病、糖尿病肾病；继发性高血压：主动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、肾脏病变、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症；大动脉瘤或夹层动脉瘤；妊娠；胃肠病变或胃肠手术后有可能影响药物吸收；肝、肾功能受损：血清胆红素在正常值上限的 1.5倍及以上；AST或（和）ALT在正常值上限2倍及以上；肌酐在正常值上限1.5倍及以上；对二氢吡啶类钙通道阻滞药过敏；精神性疾病病人，无自知力，不能确切表述病情；试验期间同时服用可能影响血压的其他药物者。

1.3 病例剔除标准 未按设定要求服药，无法判定疗效；服用禁用药；由于不良反应而终止用药。

1.4 2组治疗前基本情况 入选病例共120例，随机分为2组。国产硝苯地平控释片组60例，男40例，女20例，年龄（56±8）岁；体重（67±9）kg，高血压病程(9±6)年，治疗前收缩压(150±11.2)mmHg，舒张压（102±4.5）mmHg；进口硝苯地平控释片组 60例，男36例，女24例，年龄（58±9）岁；体重（66±10）kg，高血压病程(8±7)年，治疗前收缩压（156±9.8 ）mmHg，舒张压（98±6）mmHg。治疗前心率以及伴有冠心病、糖尿病和高脂血症的比例均无统计学差异。

2 研究方法

2.1 试验设计 采用随机对照试验进行研究，国产硝苯地平控释片组给予受试药物国产硝苯地平控释片(商品名：欣然)，为上海现代制药股份有限公司研制生产，生产许可证号为：国药准字X20000079，进口硝苯地平控释片组给予进口硝苯地平控释片(商品名：拜新同)，为德国拜耳公司生产，生产许可证号为：国药准字（2001）J－31号。试验开始前若已服用降压药物的受试者，需停服原降压药，口服安慰剂2周后，进人临床试验期；近2周内未服用降压药的受试者可直接进人临床试验期。

2组均在每日晨醒后起床前服药，开始剂量为30mg（1片），qd，周2未达效者，周3起加量至60mg（2片），每日最大剂量不超出60mg。总疗程为8周。

2.2 临床观察项目和指标 治疗前后进行常规体检。血常规、尿常规、血生化及心电图检查。血压由固定医生测试，血压单位mmHg，采用水银柱血压计，受试者测量前30 min内不喝浓茶或咖啡，受试者应先至少休息15 min，肌肉放松，呼吸自然。测量时受试者体位为座位，右上臂测量共3次，取舒张压相差不超过4mmHg的2次，取其平均值作为血压记录，舒张压以消音点（Korotkoff phase V）为准。血压测定时间：治疗前血压是指停用原降压药后，服用安慰剂周2内3次血压的平均值；治疗期血压是指周1，2，4，6内在服药后3～4h测量所得的血压值；治疗结束血压是指疗程最后1周所测3次血压平均值。在测血压的同时观察记录症状、心率、心律变化。24Habpm：仪器设备使用无创性动态血压监测仪。服药前及服药后8周末行ABPM各1次。ABPM设置为白昼（5：00～23：00）每30min测1次；夜间（23：00～5：00）每45min测1次；两组均自9：00AM开始至次日9：00AM结束。

2.3 不良反应监测 根据治疗前后的主诉症状、体征以及实验室检查结果进行比较后得出，并进行2组比较。

2.4 安全性评价 以不良反应发生率［计算方法：（发生不良反应的例数／总例数）×100％］及与用药的关系进行评价。用药后 1，2，4，8周分别观察和记录病人是否发生不良反应并分析与用药的关系。

2.5 不适症状分级标准 不适症状按严重程度以5级标准进行评定：即0级——无不适；1级——轻度不适，未明显影响日常生活与工作；2级——中度不适，影响日常工作和生活；3级——重度不适，明显影响日常活动，需卧床休息；4级——危及生命。

2.6 中断试验 试验过程中出现3级以上不适症状或其他严重不良反应者中断试验。撤药率计算方法：（中断试验例数／总例数）×100％。

2.7 疗效评价 按1998年心血管药物临床试验评价方法的建议［5］。

2.8 统计学方法 治疗前后计量资料采用t检验；疗效分析采用Ridit分析。

3 结果

3.1 治疗前后收缩压、舒张压和心率变化 与治疗前比较，国产硝苯地平控释片组收缩压从(150±11.2) mmHg下降到(122±9) mmHg（P<0.01），舒张压从(102±4.5) mmHg下降到(83±5.2) mmHg（P<0.01），心率无特殊变化；进口硝苯地平控释片组收缩压从(156±9.8) mmHg下降到 (127±9.8) mmHg（P<0．01），舒张压从(98±6) mmHg下降到 (82±8.3) mmHg (P<0.01)，心率无特殊变化（P>0.05）。2组比较，治疗前及治疗后 1，2，4，6，8周收缩压、舒张压。心率之间均无统计学显著差异。见表1。

3.2 2组降压疗效比较 2组之间降压疗效比较，经Ridit分析，差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

表1 国产硝苯地平控释片组与进口硝苯地平控释片组治疗前后血压、心率的变化 (x±s)

注：2组治疗后不同时间与治疗前比较， 经t检验：aP＞0.05，cP<0.01。2组间比较，经t检验：dP＞0.05，eP<0.05，fP<0.01

表2 国产硝苯地平控释片组与进口硝苯地平控释片组的疗效构成比较 例（%）

注：2组间比较，经Ridit分析：aP＞0.05

3.3 ABPM研究结果组内比较，服药前、服药后8周末ABPM记录及心率平均值的变化 显示：国产及进口硝苯地平控释片在每日晨醒后起床前服药1次， 服药后8周末24h、白昼和夜间的平均收缩压、舒张压明显下降，差异有显著性（bP<0.05，cP<0.01）。但两组间比较差异无显著性（P＞0.05）。见表3。国产与进口硝苯地平控释片服药后8周各时点收缩压和舒张压均较服药前下降，差异有显著性（P<0.05）。见图1，图2。

表3 2组患者服药前、服药后8周末ABPM及平均心率比较 （mmHg，x±s）

注：与服药前比较，经t检验：aP＞0.05，bP<0.05，cP<0.01。1mmHg=0.133kPa

3.4 ABPM昼夜节律变化 根据夜间血压下降率［（白昼平均动脉压均值-夜间平均动脉压均值）100%/白昼平均动脉压均值］，将研究对象分为构型者（夜间血压下降率≥10%）和非构型者（夜间血压下降率10%），国产硝苯地平控释片组构型者与非构型者分别为43例、17例，进口硝苯地平控释片组组构型者与非构型者分别为40例、20例，两组服药前、服药后8周末比较，构型者与非构型者分布比例无明显变化（P＞0.05）。

3.5 高血压病程治疗前后实验室指标的变化 国产硝苯地平控释片组与进口硝苯地平控释片组在治疗前后血常规，肝、肾功能，血糖，血脂等均无显著性变化。

3.6 2组用药剂量比较 国产硝苯地平控释片组用30mg 46例，60mg 14例；进口硝苯地平控释片组用30mg 41例，60mg 19例。国产硝苯地平控释组与进口硝苯地平控释组治疗8周末服用药物的剂量比较，经χ２检验，差异无显著性（P＞0.05）。

3.7 不良反应 治疗期间部分病人出现头痛、水肿。面红、心悸、头晕、皮疹等不良反应，其中，应用国产硝苯地平控释组中有8例发生11项次与用药有关或可能有关的不良反应，发生率为13.3％，1例因严重头痛而中断试验，撤药率（中断试验）为1.7％。应用进口硝苯地平控释组共有7例发生9项次与用药有关或可能有关的不良反应，发生率为17％，2例因严重胃肠道反应而中断试验，撤药率为3.3％。2种药物不良反应发生率和撤药率差异均无显著性（P＞0.05）。

4 讨论

硝苯地平控释片在每日晨醒后起床前服药1次，可控制血压24h以上。尤其是对清晨病人醒后的血压高峰期的血压升高也能控制，该高峰期最易发生心、脑血管并发症，故对病人有保护作用。研究表明，硝苯地平控释片降压作用的谷/峰比值较高，血压平稳降低，已为国内外许多研究证实［ 6～11］。

本研究显示国产硝苯地平控释片治疗高血压病的总有效率为95%，其中显效率78%，对照组进口硝苯地平控释片总有效率为97％，其中显效率82％， 2种药物比较差异无显著性，ABPM研究结果显示：国产及进口硝苯地平控释片在每日晨醒后起床前服药1次， 服药后8周末24h、白昼和夜间的平均收缩压、舒张压明显下降，差异有显著性（P<0.05，0.01），国产与进口硝苯地平控释片服药后8周各时点收缩压和舒张压均较服药前下降，差异有显著性（P<0.05）。表明国产硝苯地平控释片的疗效达到进口同种药物的水平。心率虽有一定变化，但均在正常范围，无临床指导意义。各项实验室指标如血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂无明显改变。本研究结果表明，国产与进口硝苯地平控释片引起的不良反应均以头痛、水肿、面红为最多。应用国产药片者其中有1例因严重头痛而中断试验；应用进口药片者有2例因严重胃肠道反应而中断试验。国产和进口药均未引起严重不良反应。2药比较，各种不良反应发生率、不良反应总发生率及撤药率均无统计学意义，表明国产硝苯地平控释片的安全性与进口的同种药物相仿。该观察发现进口硝苯地平控释片的不良反应少，大多数病人的不良反应在服药过程中自行缓解，仅有个别病人因不良反应而采取治疗措施或终止治疗。但在用量上，国产硝苯地平控释片同进口硝苯地平控释片无明显差别。

总之，国产硝苯地平控释片作为新型长效的双氢吡啶类钙离子拮抗药，与进口硝苯地平控释片一样，不但血压下降平稳而持久，而且无反射性心动过速，不良反应少，有良好的耐受性，是轻、中度高血压满意的降压药物。

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