白及混合微粒、125碘在进展期胃癌近距离组织放、化疗的研究

【摘要】 目的 对照研究30例白及混合微粒、125碘（125I）在进展期胃癌手术中组织间近距离持续低能量放化疗和全身静脉化疗的近期疗效、远期疗效和毒副反应。方法 随机分为胃癌手术、近距离放化疗组（治疗组）30例和静脉化疗组（对照组）30例，记录观察近期疗效和毒副反应，随访患者生存期。采用Kaplan-Meier法估计生存函数，Log rank检验两组生存函数的差异。结果 近期疗效两组基本接近，毒副反应中恶心、呕吐、骨髓抑制症状、生存质量治疗组明显低于对照组。中位生存期和1年生存率显著高于对照组。结论 对进展期胃癌患者进行组织间近距离持续低能量放化疗，可提高生存质量，延长患者生存期。

【关键词】 混合微粒； 125I； 近距离放化疗； 进展期胃癌

The research on Baiji mixed particle and 125I in radiotherapy and chemotherapy among tissues during the progressive stage of stomach cancer

【Abstract】 Objective To study 30 examples about the recent curative effect， long-term curative effect and reaction to poison of Baiji mixed particle and 125I， by continuous radiotherapy and chemotherapy with low energy among tissues in a near distance and chemotherapy during the operation for stomach cancer which is in progressive stage.Methods It’s pided at random into the group of radiotherapy and chemotherapy in a near distance in an operation for stomach cancer (the treatment group)， there are 30 examples and chemotherapy via veins (the contrast group) also including 30 examples， recording and observing the recent curative effect and reaction to poison， making attendant interview about patient’s lifespan.The Kaplan-Meier method is adopted to estimate the function of survival， Log rank are used to inspect the distinction of the survival function between the two groups. Results The two groups in recent curative effect get close basically. Concerning the symptom of nausea， vomiting and of marrow inhibition， it’s apparent that the quality of existence in the treatment group is lower than that of the contrast group. Lifespan of medium time and the survival rate in 3 years are remarkably higher than those of the contrast group， by the inspection of statistics， P<0.05， there is a noticeable difference. Conclusion Carry out continuous radiotherapy and chemotherapy with low energy among tissues in a near distance on patient suffering stomach cancer， which is in progressive stage，can improve the quality of existence and prolonged the patient’s lifespan.

【Key words】 mixed particle；125I； radiotherapy and chemotherapy in a near distance； progressive stomach cancer

近年来，放射性粒子植入治疗肿瘤技术，逐渐应用在中晚期恶性肿瘤的辅助治疗，取得了一定的治疗效果，我们提出对进展期胃癌病人在术中进行白及混合微粒局部化疗、125I腹腔内组织间近距离低能量持续放疗研究，充分发挥局部药物浓度高、作用直接、维持时间长、全身毒性低的优势，减少和控制中晚期恶性肿瘤患者术后复发或转移，并能得到有效的治疗。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2002年6月～2005年8月间住院病人60例，男47例，女13例，平均年龄48.6岁。随机分为进展期胃癌近距离放化疗组（治疗组）30例和全身静脉化疗组（对照组）30例，其中进展期胃癌Ⅱ期16例，Ⅲ期14例；对照组30例，其中Ⅱ期18例，Ⅲ期12例。

1.2 病例入组标准 (1)患者年龄≤70岁，手术为完全性即根治性切除；(2)手术前后经病理学明确诊断者；(3)KPS评分＞60分，预期生存＞6个月；(4)骨髓造血、肝肾功能无明显异常；(5)治疗组患者手术前未行放化疗者。

1.3 治疗方法 进展期胃癌近距离放化疗方法：采取硬膜外或全身麻醉进行腹部消化道系统恶性肿瘤根治性切除术，术中将白及混合微粒（由陕西中医学院制剂研究中心提供，其中白及粉2g内含顺铂20mg，顺铂由齐鲁制药厂生产，产品批号：2001142、0401001）根据肿瘤切除范围大小，将2～4g涂撒在肿瘤切除后病灶区域。应用专用穿刺针将125I放射性离子（由中国原子能科学研究院提供）置入肿瘤切除后病变组织周围无血管区，深度为<1cm，置入数量为20～30粒，粒子与粒子间距为1cm。

对照组根据消化系统肿瘤病种和患者耐受程度采取相应的化疗方案，均为全身静脉联合药物化疗。两组均在2周期后评价近期疗效。

1.4 近期疗效及毒副作用判定标准 近期疗效按照WHO标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和病情进展（PD）。毒副作用按WHO1981年统一标准评价［1］。

1.5 生存分析方法 采用Kaplan-Meier法估计生存函数［2］，按公式依次计算每个有死亡时刻的生存率的近似值，得到2条阶梯形曲线。Log rank检验比较两组生存数据，计算χ2值。对数据进行回归分析，分别读取中位生存期和1年生存率。其余资料统计方法采取t检验或χ2检验。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者年龄、KPS评分及病种组成差异均无显著性。截至2005年8月30日，所观察病例中仍存活57例（治疗组29例，对照组28例），失访3例（治疗组1例，对照组2例）。

2.2 疗效比较 近期疗效比较：治疗组CR 16例，PR 8例，NC 5例，PD 1例，总有效率79.9%。对照组 CR 11例，PR 6例，NC 7例，PD 6例，总有效率56.6%；远期疗效比较：治疗组CR 14例，PR 7例，NC 5例，PD 3例，总有效率为69.9%。对照组 CR 4例，PR 3例，NC 12例，PD 8例，总有效率29.9%。两组总有效率经χ2检验差异无显著性（P<0.05），见表1。

2.3 毒副作用比较 两组治疗毒副作用见表2。

表1 进展期胃癌近距离放化疗近远期疗效观察对比

表2 腹腔近距离放化疗与静脉全身化疗毒副作用比较 例(%)

2.4 生存率分析 两组病例生存函数经Log rank检验，差异有显著性（P<0.05）。根据回归方程计算中位生存期，治疗组为36.8个月，对照组为24.4个月。两组3年生存率分别为69.9%和29.9%，依生存函数检验结果，以上2个指标差异均有显著性。

3 讨论

消化系统恶性肿瘤手术后影响生存率的主要原因是腹腔复发转移，特别是肝转移。以往在手术后多采用全身化疗或放疗来巩固治疗效果，防止肿瘤复发。由于消化道恶性肿瘤在外科手术中采取对原发病灶根治性切除，短期内采取全身化疗或放疗对患者康复期有较大影响，在化疗过程中除抑制或杀死肿瘤细胞外，正常组织细胞也同时受到损害，毒副作用较大。腹腔近距离放化疗与腹腔化疗有近似之处，不同的是我们在采取局部化疗的同时，又加用了局部125I近距离放疗。与传统静脉化疗相比，既提高了腹腔内抗癌药的浓度，延长了药物和癌细胞的接触时间，部分药物通过门静脉吸收，可以减少经门静脉转移入肝脏的癌栓或癌细胞起到一定的杀灭作用［3］。本研究中虽然进展期胃癌手术中近距离放化疗近期疗效的优势无统计学意义，但也给临床治疗带来希望。从生存期的角度观察提示对进展期胃癌近距离组织间放化疗有益于延长生存期。治疗组中位生存期较静脉化疗的患者延长了约12.4个月。

白及混合微粒是将中药白及作为化疗药物顺铂的一种载体，腹腔内用药后，具有良好的缓释作用，局部药物浓度较高，吸收缓慢。药代动力学研究表明，腹腔内给药后，药物主要经过门静脉系统循环入肝，并经肝脏代谢后进入体循环，故对全身毒性较小，同时也不会引起腹腔黏连［4］。白及是一种兰科草本植物，性味苦、甘、涩、微寒，有收敛止血、消肿生肌，促使血细胞凝聚，对杆菌内毒素有对抗作用，能促进创面肉芽组织生长和愈合，白及对肿瘤细胞有抑制作用，对断段毛细淋巴管有一定的堵塞作用，防止肿瘤细胞通过局部淋巴管转移。本组患者接受腹腔近距离组织放化疗后，很少出现副作用，少数病人出现腹胀腹痛、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应，均为一过性，经对症处理后可恢复。与静脉化疗相比较，恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害、肾功能损害的发生率明显降低。研究结果表明，进展期胃癌组织近距离放化疗的毒副反应较少，通过手术治疗后辅助应用该方法可以明显延长病人生存期，提高生存质量。

20世纪初，国外学者率先提出内放疗模式，但由于当时生产的放射性核素均释放高能光子，放射防护颇难处理和没有相应的治疗计划系统，使临床应用受到很大限制。目前，国内已经实现了种子源的国产化，放射性粒子近距离治疗肿瘤得到了应用。125I种子源是将吸附有125I的银棒装在钛管中，直径为0.8mm，长度为4.5mm。125I是一种低剂量率的放射性核素，半衰期为59.43天，伽马射线能量平均为28Kev，组织穿透为1.7cm，它可持续性释放低剂量的伽马射线，对肿瘤细胞产生杀伤作用，而正常组织不受损或仅有微小损伤。我们采用手术中植入125I目的是最大限度的杀死肿瘤细胞，最低程度的减少正常组织损伤，在可疑肿瘤扩散的途径上植入适量粒子，则能较好的控制肿瘤的复发与转移。通过我们临床观察，手术中局部应用白及混合微粒化疗及125I粒子植入近距离组织间放射治疗，对预防原发肿瘤切除后残余病灶复发和转移有明显控制作用，在肿瘤手术治疗方法上又增添了一种新的手段，在远期疗效中是否能够减少术后抗癌药物全身化疗的应用，有待于今后进一步长期观察及深入研究。

【参考文献】

1 郭岳峰，庞国明，焦智民.肿瘤病诊断全书.北京：中国医药科技出版社，2001，655-657.

2 冯士雍.不完全生存数据的生存率、平均生存期、中数生存期的估计和比较.系统科学与数学，1981，1：99-111.

3 Cunliffe WJ， Sugarbaker PH. Gastrointestinal malignancy： rationale for abjuvant therapy using early postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg，1989， 76： 1082-1087.

4 Portilla AG，Sugarbaker PH， Chang D. Second look surgery after cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer： analysis of prognostic features. World J Surg， 1999，23(1)：23-29.