化学药片剂生产设备清洁方法的验证研究

化学药片剂生产设备清洁方法的验证研究

张治国

哈药集团股份有限公司 黑龙江 哈尔滨 150000

【摘 要】目的：评价与验证生产化学药片剂所用设备的清洁方法的实效性。方法：选择具有相似生产工艺的化学药品，将其作为验证品种，根据清洁规范选定消毒清洁手段，对相应的生产设备进行消毒处理。应对最难清洁点时使用棉签擦拭法来取样与检测。结果：片剂生产设备的各处取样点并未出现明显异物，设备上的微生物限度与药品残留量均达到规定标准。结论：本次试验选定的清洁方法可以帮助彻底清洁生产设备，预防交叉污染与产品污染的问题，保障化学药片剂的安全与质量。

【关键词】化学药；生产设备；验证；清洁方法

制药企业生产化学药品时需利用各种生产设备，为了避免在生产过程中出现产品相互污染的问题，一阶段的生产任务完成后，工作人员需清洁生产设备，选用经过验证可行的清洁方法。验证与检查清洁方法时，应关注多种因素，包括使用的消毒剂与清洁剂，取样位置与手段，针对不同种类的药品原材料与加工手段确定清洁方法的实际适用性。现结合几种常见化学药片剂，研究清洁生产设备时使用的方法的实际效果，验证研究实验内容如下：

1 材料与方法

1.1 一般材料

选择存在相似生产工艺的几种化学药——琥珀酸美托洛尔缓释片、卡托普利片、单硝酸异山梨酯片、盐酸二甲双胍片中毒性最强的琥珀酸美托洛尔缓释片来对其生产设备进行清洁验证，以证明该品种所用设备清洁规程的合理性与有效性。同时，以期为化学药生产企业在生产类似药品时提供参考。

1.2 方法

在验证方案中，如何确定残留物限度是一个相当复杂的问题。企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，制订科学、合理并能通过适当方法进行检验的限度标准。首先，目测要求不得有可见的残留物；其次，微生物限度设定为＜50CFU/棉签；最后，制订产品残留量限度。残留量限度一般可分为两种：生物活性限度，是最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000，即依据药物的生物学活性数据——MTDD的1/1000为残留物限度。浓度限度，以十万分之一（10ppm）表示，即在下一产品中的残留物数量级别应不超过10ppm。从控制微生物污染及热原污染的角度上看，也是比较安全的。设下批产品的生产批量为B（kg），因残留物浓度最高为10×10－6，即10mg/kg，则残留物总量最大为：B×10×10－6＝10B（mg）。单位面积的残留物限度为：L＝10B/SA（mg/cm²）（式中，SA为设备的总内表面积，单位：cm²）。为了确保安全，一般应除以安全因子（F），则L＝10B/（SA×F）（mg/cm²）。

确定设备之间的公用表面积参照品种选择批量较小的单硝酸异山梨酯片。琥珀酸美托洛尔缓释片和单硝酸异山梨酯片的公用生产设备有湿法制粒机、沸腾干燥制粒机、混合机、压片机，SA为153206cm²。

计算单位面积上允许残留药品活性成分的限度结合上述公式，可计算出琥珀酸美托洛尔缓释片的生物活性限度和浓度限度。生物活性限度：根据生物活性限制计算公式，可得出其生物活性限制标准为2772μg/棉签；浓度限度标准：因批量最小的单硝酸异山梨酯片的批量为180kg，故按照浓度限度计算公式可得出其浓度为29.75μg/棉签。因此，选择较低的浓度限度标准（29.75μg/棉签）作为残留物限度标准。

选择取样点时，研究人员需要优先选择清洁难度最高的区域，包括清洁剂不容易直接接触的位置、死角等位置，具体如密封圈管道的连接部位，流速与压力迅速变化的位置等，另外内表面比较粗糙的区域也难以有效清洁。

大部分片剂生产设备都在独立的药品生产活动中发挥作用，因此在后续的设备清洁活动中，工作人员往往会直接运用手工清洁的方法，直接采用表面擦拭法的取样手段即可提取清洁难度比较高的区域。

将取样所用的棉签浸润到纯化水中，如果取样对象为微生物，需用无菌型生理盐水来代替纯化水，浸润棉签，在瓶壁区域挤除棉签中的多余的水分，用棉签的一端触碰取样部位，施加一定的力度，使棉签呈现出弯曲的状态，以相对缓慢的速度来平移棉签，擦拭该处，这一过程必须确保覆盖整个取样表面。翻转棉签，用其另一面进行擦拭，完成表面擦拭工作后，将擦拭所用的棉签放入到试管中，将取样时间与样品名称标注在试管上，盖紧瓶口，以备后续验证工作。

微生物限度取样法 同产品残留取样法，同一取样点要先取微生物再取残留物，以免污染，影响到清洁验证的结果。取样方法也是验证方案的关键技术难点之一，其过程也需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求综合回收率一般不低于50％，多取样回收率的相对标准偏差（RSD）不大于20％。结果回收率约为85％（RSD＝8％），表明回收率稳定，符合检测方法的要求。

按照《中国药典》（二部）附录微生物限度检查法（附录Ⅺ J）进行检查，参照新版GMP清洁验证中对微生物限度的标准要求，D级洁净区微生物限度标准为＜50 CFU/25cm

² ，即＜50 CFU/棉签。

琥珀酸美托洛尔缓释片每批生产结束后，依设备清洁消毒规程实施清洁、消毒，按列表要求取样，进行连续3个批次的检测。注意避免取样造成的污染，取样时先取微生物限度检测样本，再取药物残留测定样本；样品应及时贴上标签，并标明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。车间清洁规程规定，大清场的周期为连续生产3d，生产结束后待清洁时间为12h，清洁后的设备最长洁净保留时间为2d。本次选择在最差条件下验证，生产3d后大清场用棉签擦拭取样，由车间操作人员严格按照设备清洁规程对各设备进行清洁消毒，然后由质量控制人员取样送检，

2 结果

经采用棉签擦拭法对最难清洁点进行擦拭取样、检测，结果各取样点均未见可见异物，产品残留量均＜29.75 μg/棉签、微生物限度均＜50 CFU/棉签，各检测项目均符合对该药的规定标准。

3 讨论

清洁药品生产设备的过程复杂，清洁人员需在特定条件下，使用整套或者某一种清洁方法来将设备上的不可见与可见药品组分，通过后续检测确定残留物的含量。制药企业设置清洁设备的工作方案时，必须验证清洁方法是否可行，通过验证活动还可以找出清洁计划中的问题，通过改进使其具有更强的合法性与科学性。清洁消毒设备的工作完成后，需通过检验来确定前一批次的化学药品是否被彻底清除，在进入到药品再生产阶段后，重复使用药品生产设备，清洗不彻底，新制药品将会被污染，科学可靠的设备清洁方法可以帮助给药品提供有效且纯净的生产环境。

在验证药品生产设备的清洁效果时，必须要遵守清洁原则，按照标准化的步骤验证清洁情况，首先需要选定验证品种，确定关键的残留物，设置合适的取样点，选择合适的取样方法，从多个方面验证取样方法的可行性，验证检验方法的有效性，整合清洁检验信息，提供药品生产设备清洁情况验证报告，提供研究结果。残留于药品生产设备中的污染物主要有原产品与微生物，因此在展开清洁活动时，应当着重清洁这两类物质。

通过本次清洁验证实验活动可以确定使用的清洁生产设备的方法的可行性，可以在药品制备后续换环节中继续推广该种方法，保障药品生产过程的安全性，减少药品之间的相互影响。

参考文献

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