解开质子泵抑制剂的神秘面纱

解开质子泵抑制剂的神秘面纱

桑林

广汉市中医医院 四川省广汉市 618300

现代生活的快节奏，工作压力的增大，使得不少人都无法做到三餐规律及作息规律，再加上各种应酬、聚会，碗筷消毒的不彻底，引起幽门螺旋杆菌传播风险增加，各种类型的上消化道疾患、幽门螺旋杆菌感染，已成为现代人的常见病。在这类疾病的治疗中，常常要用到质子泵抑制剂（PPI），不少患者前来门诊时会直接要求医生开这类药物的处方。但是，质子泵抑制剂也有自己明确的应用范围，并不是所有的情况都适合使用。笔者通过翻阅大量资料，现为大家较全面的介绍PPI，帮助大家解开该类药物的神秘面纱，以助于药物的正确使用。

1 什么是PPI

PPI主要是抑制质子被正常转运的药物，这里的质子，指的是H+。大家都知道，H+是胃酸的主要组成成分，主要由胃壁细胞分泌。在胃壁细胞分泌小管膜上存在H+，K+-ATP酶，起到转运H+的作用。当壁细胞胞浆内的水被解离后，所产生的H+就会经由H+，K+-ATP酶的作用，被主动的、逆着巨大的浓度梯度转运通过膜整合糖蛋白，进入胃腔中。有研究发现，胃液的H+最大浓度可高达150mmol/L，远远高于血液中的浓度。而PPI，顾名思义，就是起到抑制H+，K+-ATP酶活性作用的药物，并通过这一作用来减少胃酸的分泌，以降低胃黏膜的受损程度。

2 PPI产生的历史背景

随着人类社会的发展，生活压力的增加，繁重的工作导致的饮食不规律等，上消化道疾病一直是困扰人类健康的问题。因此，各国医学界专家早就开始研究该类疾病的发病机制以及治疗机制。最早出现的制酸剂是雷尼替丁等H2RA类药物，最初投入使用时曾起到较好效果，但随着使用时间的延长，泌酸反跳、患者耐受性等方面的问题日益暴露，需要医学界专家们寻找新的更好的药物来解决这些问题。于是，医药专家们的目光逐渐聚焦在PPI上。最早的PPI制剂奥美拉唑于1987年在瑞典上市并投入使用，在上消化道疾病治疗中起到明显效果。之后，各国均纷纷开始PPI制剂的研制及临床运用。到了1998年年底，日本卫材公司研制的雷贝拉唑上市后，该类药物在上消化道溃疡治疗中的地位已获得基本肯定。

3 PPI作用机制

早先所使用的H2RA类药物，主要是通过抑制组胺和H2受体结合，控制细胞内cAMP水平升高，降低H+、K+-ATP酶活性，从而起到对抗壁细胞分泌胃酸的作用。PPI制剂也同样通过使H+、K+-ATP酶失活而起效，但不同的是，PPI制剂通过直接和H+、K+-ATP酶上数个位点结合来抑制该酶活性，一般来说，当质子泵失活后，需待新的质子泵形成后才能恢复原有功能，这样就能使抑酸的作用延长。和H2RA类药物相比，效率更高，能更有效的阻断质子泵驱动下的H+和K+交换的过程，从而抑制胃酸分泌。所以，PPI制剂和H2RA类药物相比，效果更强，能抑制基础胃酸和各种原因引起的胃酸分泌过多，特别是在夜间的抑酸作用更好，起效快，作用时间也长，大多数一天服用一次，患者的依从性也能更好。而且，PPI还能协助提供较好的PH环境，和特定抗菌药共同使用时发挥杀幽门螺旋杆菌作用。

4 PPI的特点

PPI类药物在酸性的环境中不稳定、容易被分解，所以一般在外部包裹一层胶囊，通过胃腔后，到达小肠并被吸收。PPI的吸收较为迅速，能和蛋白较好的结合，进入肝脏系统后被P-450代谢，最终经尿排泄。但这类药物较安全，在慢性肾衰及肝硬化的患者，若予每日服用一次的剂量，一般不会有太大影响。PPI的血浆半衰期大概在1-2小时之间，不过，它在体内的作用时间很长。如前文所述，PPI中活性代谢物和H+、K+-ATP酶不可逆结合导致H+、K+-ATP酶失活后，即使其不可逆的失去应有的功能，只能通过新的质子泵形成后，才能继续其泌酸作用。所以，PPI制酸的时间能维持长达24-48h，甚至更长。而且，不同的PPI制剂，由于和H+、K+-ATP酶结合的位点不同、结合方式不同，其效果强弱、持续时间长短也不同。

5 PPI药物分类

根据药物研发、上市的时期不同，PPI有多种分类，目前较常用的有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等等，分别是各个时期上市药物的代表。

奥美拉唑较早上市，是第一代PPI代表，服用0.5h后血药浓度达峰值，半衰期0.5-1h，4-6h后基本被代谢完毕，即起效快，作用时间也短。泮托拉唑为第三代的代表性药物，以共价键结合质子泵，特异性较高，弱酸环境较稳定，对P450亲和力较低，所以，当该药和其他需要经由P450途径代谢的药物同服时，相互作用较少，生物利用度较高，也比较安全。雷贝拉唑服用1h后血药浓度达峰值，不过，也有一些研究发现，该药在服用5min后即能表现出较强的抑酸作用，维持时间长达48h，即起效快，有效治疗时间也较长，效果较稳定，几乎不和肝脏内的肝药酶相互作用。埃索美拉唑也同样有着稳定、持久、干扰少、治疗效率高等特点，而且，该药在根除Hp方面效果更优。

5 PPI适应症和注意事项

根据PPI的作用机制，该类药物主要用于因胃酸分泌增多而出现相关症状的上消化道疾病，如溃疡、胃食管反流、上消化道出血、杀HP治疗、卓-艾综合征等。但由于一些PPI经由P450代谢且与该系统有较强亲和力，所以会产生一些药物相互作用。如奥美拉唑在和华法令、苯妥英钠等也需要经由P450途径代谢的药物一起服用时，会使其代谢减慢，需要定期监测上述药物的血药浓度。另外，由于PPI修复胃黏膜的效果非常强，甚至可能掩盖原发疾病，所以，一般建议完善胃镜、排除恶性病变后再使用。而且，像高龄患者、易出现药物过敏者、肝肾功能不全者，都需要慎重使用。再加上PPI有潜在增加上消化道肿瘤、骨折、心血管不良事件、CKD及痴呆的风险，一般不建议长期使用。