肠道病毒逃逸宿主天然免疫机制的研究进展

肠道病毒逃逸宿主天然免疫机制的研究进展

储曼曼

昆明医科大学云南昆明650500

摘要：肠道病毒（Enterovirus，EV）感染与手足口病、感染性腹泻、结膜炎、脑膜炎、脊髓灰质炎等多种人体感染性疾病有关。人是EV的自然宿主﹐EV传播后主要通过位于呼吸道和消化道的上皮细胞进入机体并增殖，而机体对EV感染后的抗病毒免疫应答通常依赖于对病原体的早期识别。天然免疫是抵御外来危险物质的第一道防线，但肠道病毒也已经进化出各种策略来逃逸宿主固有免疫应答，以促进病毒在宿主细胞内的复制。由此，本文旨在对宿主天然免疫系统与EV感染之间的相互作用关系进行一个综述，并重点讨论EV逃逸宿主天然免疫反应的策略。

关键词：肠道病毒；天然免疫；模式识别受体；免疫逃逸；干扰素

肠道病毒（Enterovirus，EV）是一种小型、无包膜的单链RNA病毒，属小核糖核酸病毒科肠道病毒属，包括脊髓灰质炎病毒、肠道病毒A-D型、柯萨奇病毒、埃可病毒等。人类是肠道病毒的天然宿主[1]，EV在口咽和胃肠道中进行复制，主要通过粪口和呼吸道途径传播，发病多见于夏秋季节[2]。EV感染可引起许多临床疾病，包括脊髓灰质炎、脑膜炎和脑炎、手足口病、急性弛缓性麻痹、心肌炎和呼吸道疾病等。

病毒和宿主成分之间的相互作用可能导致不同的临床和病理结果。天然免疫能够通过一系列活化分子和免疫细胞特异性和非特异性的生理反应来中断病原体的入侵。这些免疫细胞通常位于皮肤和粘膜组织中，由感染或刺激的上皮分泌的免疫信号分子招募到病原体感染部位，如通过细胞膜和细胞膜上表达的模式识别受体识别各种病原体相关分子模式[1]。针对机体的免疫调节，肠道病毒表现出更多的遗传多样性以克服环境压力并增加竞争优势：病毒可以编码各种信号蛋白，这些蛋白能够作用于不同的受体和通道，并针对功能性固有和/或适应性免疫分子来阻断免疫反应[3]。肠道病毒的免疫逃逸特性，特别是它们与天然免疫之间的联系在疾病的发展过程中起到非常重要的作用。

1病毒感染与宿主天然免疫反应

天然免疫是宿主抵御入侵病原体的第一道防线，对病原体的先天免疫很大程度上是由模式识别受体(PRRs)介导的。这种受体识别各种病原体相关分子模式(PAMPs)，这些模式在不同的病原体之间高度保守。在病毒感染过程中，PRRs诱导细胞内信号级联，导致宿主细胞对同源PAMP的识别而改变其转录谱。针对这种信号，转录因子主要有两类：干扰素调节因子(IRF)和NFκB家族成员。这些转录因子协同作用诱导Ⅰ型干扰素(IFN)的表达[4]。一旦参与PAMPs，PRRs启动信号通路，最终触发I型干扰素(IFN)和炎性细胞因子的产生以及IFN刺激基因(ISGs)的表达。这些效应蛋白共同抑制病原体的复制，并促进适应性免疫反应的发生[5]。

Toll-like受体(Toll-likeReceptor，TLRs)是一类进化保守的受体家族，能识别和响应多种病原体相关的分子模式。TLRs（1-13）是一种跨膜PRRs，可识别多种PAMP。TLRs可分为两大类，定位于细胞表面的TLRs和定位于胞质内的TLRs。细胞表面存在的TLRs是识别细菌病原体的重要手段。相反，位于内小体腔的TLR3、7、8和9有助于识别病毒核酸，因此TLRs被认为是促进抗病毒反应最重要的因素。细胞质PRRs分别为核苷酸结合寡聚区(NOD)样受体(NLRs)和维甲酸诱导型基因受体(RLRs)[6]。研究表明，TLR3可被认为是控制EV感染最关键的TLR。已知TLR3在识别双链RNA(DsRNA)后，激活β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)，并与肿瘤坏死因子受体相关因子3(TRAF3)结合激活两个Iκ-B激酶(IKK)相关激酶，即TANK结合激酶1(TBK1)和IKKi。研究表明，EV68可以通过切割TRIF来抑制TLR3介导的I型IFN和炎性细胞因子的表达[6]。这两种激酶磷酸化干扰素调节因子3/7(IRF3/7)，诱导了Ⅰ型干扰素(IFNs)的表达和IFN诱导基因的表达。此外，TRIF还通过受体相互作用蛋白1(RIP1)和TRAF6刺激NFκB的活化，从而诱导促炎细胞因子的产生[6]。TRIF的异位表达降低了病毒复制。因此，EV68与TLR3介导的相互作用可能决定病毒感染的结果。活病毒能诱导TLR3mRNA和表面蛋白的表达，从而增强了病毒抵御宿主细胞的天然免疫功能。鼻病毒能够诱导TLR3mRNA和表面蛋白的表达，TLR3在抗鼻病毒感染的天然免疫反应中起着重要的作用[6]。某些NLRs可以被组装成炎症小体，其中包括含有NLRP3。一般情况下NLRP3在细胞内不表达，当细胞被微生物感染时，NLRP3被TLR信号激活。

I型干扰素(IFN)反应是RNA病毒感染后天然免疫应答的重要组成部分，是通过RLR识别病毒核酸而启动的。这些受体在细胞质中的参与启动了一种信号转导途径，导致转录因子NFκB、IRF3和重组人激活转录因子2（ATF2）的激活，从而协同促进Ⅰ型干扰素基因的转录，例如编码IFNβ的基因。RLR和TLRs的激活启动了不同的信号通路，这些信号通路聚集在细胞转录因子NFκB、IRF3和ATF2上，这是诱导IFNβmRNA和I型干扰素应答所必需的。分泌的干扰素β与Ⅰ型干扰素受体结合，激活相关信号通路导致产生多种具有抗病毒、免疫调节和抗增殖功能的蛋白质[7]。肠道病毒可以破坏IRF3的激活，导致黑素瘤分化相关基因5（MDA5）和干扰素β启动刺激因子1（IPS1）等关键信号分子的降解[8]。肠道病毒68感染抑制HeLa细胞对多聚(I：C)的反应能力，这与IRF3的激活降低有关[9]。其他如TLR4定位于细胞表面，在EV的检测中也具有重要意义。

经肠上皮细胞感染是肠道病毒的一种自然感染途径[10]。先天淋巴样细胞(ILCs)主要分布在上皮组织中，研究表明ILCs可被上皮组织感染产生的特异性天然免疫信号激活，进而分泌免疫分子调节树突状细胞(DC)的活性，激活适应性免疫反应[11]。通过真皮内途径接种EV71和柯萨奇病毒A16(CA16)这两种病毒抗原，可以模拟病毒的自然感染途径，激活天然免疫应答，并观察到适应性免疫的激活，其中ILCs和DC可能通过协同作用发挥重要作用[12]。这些免疫信号分子的表达很大程度上与ILCs和DC的活化有关[13]。然而，ILC和DC协同的相关机制并利用这些信息制定病毒疫苗开发策略还需要进一步的研究。

2病毒免疫逃逸的作用机制

2.1干扰模式识别受体识别通路

天然免疫系统是抵抗病原体入侵的第一道防线，它是由保守的微生物配体与模式识别受体(PRRs)结合而激活的。这些受体的激活最终导致核因子(NF)κB和/或干扰素调节因子(IFF)介导的1型干扰素(IFNα和β)的诱导。病毒通过直接干扰与PRRs信号传播相关的激活和/或下游信号事件，进化出复杂的机制来逃避宿主的先天免疫反应。虽然还没有确切证据表明EV可以直接针对TLRs来逃避天然免疫，但是TLRs在抗EV反应中起着至关重要的作用。MDA5基因位于人染色体2q24上，由16个外显子组成，在小鼠基因组中比较保守[10]。MDA5由氨基末端半胱天冬酶募集结构域（CARD）和羧基末端的RNA解旋酶结构域组成，CARD基序存在于多种凋亡分子中[14]。MDA5是一种新型的I型IFN诱导型早期应答基因，研究表明MDA5是EV介导的逃避天然免疫反应的常见靶点。肠道病毒编码特定的蛋白质，这些蛋白质与信号通路中的关键分子相互作用，并干扰免疫应答的信号转导。EVA71的感染可通过2A蛋白酶直接切割MDA5以及3C蛋白酶诱导基因敲除[14]。EVA713C蛋白不仅能水解病毒中的特异性肽键，而且在某些情况下还能在半胱氨酸/丝氨酸（Cys/Ser）位点上水解特定的肽键[15]。2C也可以通过阻断IKKα/β参与病毒对TLR通路的干扰，从而影响NFκB和IRF3/7转录系统[16]。EVA71能使RNA干扰TLR通路，且miRNA能够抑制TRAF6[17]。TLR信号通过适配器分子，如髓系分化因子88(Myd88)、含有适配器蛋白的Toll/IL1受体结构域(TIRAP)、含有适配器诱导干扰素β的Toll/IL1受体结构域(TRIF)和TRIF相关适配器分子(TRAM)来激活细胞防御功能[18]。线粒体抗病毒信号蛋白(Mavs)和TRIF是天然免疫应答中的两个关键适配器分子。柯萨奇病毒B3(CVB3)与脑膜炎和糖尿病等多种症状有关。研究表明CVB3已经进化出一种机制，将天然免疫系统的适配器组分分离出来，以逃避宿主的免疫。细胞感染CVB3会导致适配器分子Mavs和TRIF的断裂。CVB3感染不会引起IRF3核定位或明显的Ⅰ型干扰素应答，在CVB3感染细胞中Mavs和trif均被其编码的半胱氨酸蛋白酶切割[19]。体外表达的Mavs在CVB3感染细胞中的表达和线粒体定位明显降低[19]。dsRNA是病毒感染过程中产生的复制中间体。IRF3激活上游的另一个共同途径是TLR3与病毒dsRNA的结合。有研究表明在感染CVB3的HeLa细胞中，TRIF的表达显著降低[19]。E7和EV71感染HeLa细胞后，Mavs和TRIF的表达也显著降低。这些结果可能表明肠道病毒家族的成员以Mavs和TRIF为靶点逃避宿主免疫。TRIF的N端和C端结构域在启动天然免疫信号过程中起着不同的作用。TRIF的N端通过IRF3的磷酸化激活Ⅰ型干扰素的诱导，而C端结构域则激活NFκB]。

2.2干扰干扰素信号通路

干扰素(Interferon，IFN)是一组具有广谱抗病毒作用的活性蛋白。根据氨基酸结构和抗原性，干扰素可分为三类：Ⅰ型干扰素、Ⅱ型干扰素和Ⅲ型干扰素[20]。先天性免疫反应是控制EV感染的关键，许多种类的EV已经进化出不同的策略来逃避IFN的反应。干扰素能激活免疫细胞，包括NK细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，并通过调节免疫系统增强宿主防御能力。IFN可以激活细胞表面的受体，产生抗病毒蛋白[20]。能识别IFN的受体可分为三类：Ⅰ型IFN受体包括IFNAR1和IFNAR2，Ⅱ型IFN受体由IFNGR1和IFNGR2，Ⅲ型干扰素受体由IFNλR1和IL10R2[21]。EVA71在不同程度上可以抑制干扰素的产生。陆等人发现EVA71的2A蛋白酶可降解IFN1受体(IFNAR1)，进而抑制IFN介导的Janus活化激酶信号转导和转录激活因子1(STAT1)、Janus活化激酶信号转导和转录激活因子2(STAT2)、Janus活化激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2)的磷酸化[22]。病毒蛋白3C对IRF9蛋白的切割影响IFN诱导基因的转录，从而抑制天然免疫应答的激活[23]。IFNAR1的活性通过这些信号通路诱导干扰素刺激基因(ISGS)。

2.3干扰NOD样受体信号通路

NOD样受体(NLRs)是细胞内模式识别受体的一个大家族。NLR家族的成员聚集的蛋白复合物，称为炎症小体。NLR家族含吡喃结构域3(NLRP3)，由一系列不同的分子和信号触发，形成NLRP3炎症体。NLRP3炎症体，它是天然免疫的重要组成部分。DNA和RNA病毒都能刺激NLRP3炎症体，导致caspase1激活后白细胞介素1β(IL1β)和IL18的分泌[24]。在激活后，NLRP3形成称为“NLRP3炎症体”的蛋白质复合物，它由含有caspase募集区(Asc)和前caspase1的凋亡相关的斑点样蛋白组成，而caspase1是通过复合物内的自催化裂解而激活的[25]。活性caspase1催化关于IL1β和IL18的蛋白水解过程，形成活跃的细胞因子[26]。这两种细胞因子的分泌，除了caspase1通过炎症小体激活外，还需要通过TLRs、IL1受体或肿瘤坏死因子受体信号诱导前IL1β、proIL18和NLRP3的上调[27]。然而，NLRP3识别病毒感染的确切机制仍不清楚。

2.4细胞内化在病毒免疫逃逸中的作用

免疫细胞能够通过识别病原体PAMPs和损伤相关分子模式(DAMP)来聚集吞噬体，从而启动清除病原体的内化过程。酸性多囊结构是一种重要的细胞组成部分，其作用于细胞表面受体的再循环或下调。这些过程对信号传递的持续时间和关键调节蛋白的转换以及细胞的存活、增殖和分化有着重要的意义。这种下调与内小体的限制膜内陷形成的内部囊泡有关。运输所需的内体复合物（ESCRT）蛋白是多囊体（MVBs）形成和泛素化分选到MVB的腔内囊泡（ILVs）中的关键组分[28]。EV1聚集其受体α2β1整合素，并使其内化和聚集在α2β1整合素富集的多囊体(α2MVBS)中。α2MVB可以刺激表皮生长因子受体(EGFR)和α2β1整合素聚集，使其聚集在单独的内小体中[29]。病毒感染细胞是一个多步骤的过程，一些病毒最初通过宿主细胞的表面分子附着在细胞膜上，然后利用不同的细胞表面分子进行内化。柯萨奇病毒A9(CAV9)可以利用热休克蛋白70(HSP70)家族中的细胞蛋白GRP78协助MHCI介导病毒内化。CAV21与CD55结合，但细胞进入细胞需要细胞内粘附分子1(ICAM1)。这些研究表明肠道病毒也可以利用细胞内化来逃避先天免疫系统的识别。

2.5宿主MHC表达在肠道病毒免疫逃逸中发挥的作用

许多病毒编码蛋白质，其主要功能是逃避或破坏宿主T细胞的反应。大多数病毒感染是T细胞激活的有效诱导剂，病毒采用多种策略来逃避这些T细胞反应。柯萨奇病毒B3(CVB3)可以通过主要组织相容性复合物Ⅰ（MHCⅠ）类途径，从而避开CD8+T细胞免疫。相比之下，主要组织相容性复合物II（MHCII）类途径表现相对不受干扰，CVB3可同时诱发初级和记忆CD4+T细胞反应[30]。MHCII类表达对于病毒感染的免疫应答中抗原呈递是至关重要的。CD4+T细胞的刺激需要MHCⅡ类途径介导的抗原呈递，而MHCⅡ类途径与I类途径不同的是，它依赖于外源性抗原的内化，利用细胞内的内吞/溶酶体机制[31]。脊髓灰质炎病毒感染也抑制抗原提呈，这是由细胞毒性T细胞活性降低所决定的。有研究发现脊髓灰质炎病毒感染时MHCⅠ类依赖性抗原在黑猩猩细胞中的表达受到抑制。脊髓灰质炎病毒2C蛋白诱导膜囊泡化，而2B和3A蛋白均通过宿主分泌途径抑制蛋白的转运。3A蛋白与内质网(ER)膜相互作用，抑制蛋白质从ER向高尔基体的转运。病毒3A蛋白对人体感染期间抗原呈递的影响尚不完全清楚。它可以通过减少炎症反应来降低疾病的严重程度，或通过减少CD8+CTL对细胞的杀伤作用来延长感染时间。肠道病毒有不同的策略来抑制MHC在不同阶段的多肽表达，以逃避CTL识别。

3免疫逃逸对EV致病性的影响

先天性免疫反应与EV的发病机制密切相关，先天免疫对于早期控制EV感染非常重要。宿主细胞免疫功能的改变可能与疾病的严重程度有关。IFN在天然免疫抗病毒反应中起核心作用。诱导I型干扰素(IFNs)是最早的非特异性宿主对病毒感染的反应，I型干扰素α和IFNβ分别由白细胞和成纤维细胞在感染反应后产生，导致几小时内产生抗病毒途径。受感染的细胞产生α/βIFN，生成许多IFN刺激基因(ISGs)，然后进入抗病毒状态。α/β干扰素在柯萨奇病毒的致病性和组织嗜性中起着重要的作用。IFN反应可能影响病毒滴度，还可能通过降低脊髓灰质炎病毒进入中枢神经系统的机会，降低麻痹性和致命性脊髓灰质炎病毒感染的发生率。但在感染早期IFN反应并不显著，也不能抑制病毒的生长。研究表明，在自然脊髓灰质炎病毒感染中，只有不到1%的感染者患麻痹性疾病[32]。病毒清除发生在大多数无症状或轻度感染的人身上，病毒血症只在实验感染的黑猩猩和猴子中瞬间观察到[32]。研究还发现Ⅰ型干扰素治疗可提高小鼠的存活率[33]。这些结果表明，机体先天性免疫应答与EV致病的严重程度密切相关。

4总结

天然免疫作为机体对多种病原体免疫防御的重要组成部分，具有激活适应性免疫系统的作用。病毒是一种寄生在细胞内的病原体，在漫长的进化过程中表现出依赖宿主细胞成分进行增殖和对抗宿主免疫反应的特点。本文中只综述了部分病毒免疫逃逸机制，包括干扰PRRs识别、干扰干扰素信号通路、干扰NOD样受体信号通路、细胞内化和抑制宿主MHC的表达等作用机制。了解和掌握更多病毒逃避宿主的作用机制将有助于我们更好的理解EV的发病机理并制定控制这些病毒感染的具体对策。

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