药品不良反应信号检测方法理论及应用研究

药品不良反应信号检测方法理论及应用研究

孙桂玲1刘春岩2

孙桂玲1刘春岩2

1.哈尔滨一洲制药有限公司哈尔滨150066；2.哈尔滨中药四厂有限公司哈尔滨150066

【摘要】我国的国家药品不良反应监测中心成立于1998年，主要依靠自发呈报系统收集药品不良反应。SRS是目前世界上最主要的ADR监测手段，也是ADR信号的最主要来源。所谓的ADR信号指的是药品与不良事件间可能存在因果关系的报告信息，这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的。我国目前针对SRS数据库的信号检测工作基本上依靠专家人工完成，随着报表数量的日益增加，对于ADR数据的手工统计分析工作及专家评价的局限性开始显现，如主观偏差、耗时长、效率低下、时间滞后等。如果能够利用计算机技术结合药物流行病学及统计学方法，对数据库中的巨大信息量进行高效率的信息分析与ADR数据挖掘工作，信号检出速度无疑可以比人工操作大大提高，从而更早使政府做出预警反应。因此建立一套可直接用于我国SRS数据库的ADR信号自动检测及预警系统，显得迫在眉睫。

【关键词】药品不良反应；信号检测；理论；应用

前言

本文研究标准化整理药品不良反应数据库，统一药品通用名称和药品不良反应名称这两类指标。在规整后的数据库和模拟数据库的基础上，比较各信号检测方法。并将贝叶斯神经网路模型应用到药品不良反应监测数据库中，建成相应的信号检测及预警模块。

1.信息标准化

为促进药品不良反应，自发呈报系统数据库的信息标准化建设，收集的41619条数据进行规范化整理。结合第15版新编药物学与MCDEX药物临床信息参考对数据库中的6万多条的药品通用名称进行规范化整理。结合WHO的不良反应术语集和ICD-10国际疾病系统分类规整41619条ADR记录。最终建立了5407个药品通用名称规则名，形成4031个药品通用名称标准名。建立了8715个不良事件名称规则名，形成2332个不良事件名称标准名。建立的规则库能自动完成新入库病例的80%的规范化工作。数据标准化将不规范的习惯用语转化成标准化信息，为数据利用如信号检测和数据挖掘提供了基础。

2.信号检测及预譬系统建设

建立具有数据准备、信号检测、报告输出三个模块的基于网络的信号检测及预警系统。将贝叶斯神经网络模型信号检测方法集成到系统中，并采用它对数据库中收集的41619份报告进行信号检测，检测能力得到验证。发生例数大于3例的药品不良事件、药品不良事件类、药类不良事件、药类不良事件类四种情况的组合数为9046种，组合中最主要的是某个药品与某个不良事件的组合，共有3662条，占总数的40.48%。四类组合共检测出2496个信号，强信号的组合56条，占总数的0.62%。“头孢拉定导致血尿”、“卡托普利导致咳嗽”等已知信号均能较早从测试数据库中检测出来。在2015年第二季度的自动预警清单中，着重提出了291个需要特别关注的信号。信号检测系统能用来挖掘，ADR数据库中的信号，辅助专家评价大型自发呈报数据库。

3.国外信号筛选方法的应用

3.1世界卫生组织（WHO）

WHO成立了乌普萨拉全球药品监测中心，所建数据库为药品不良反应自发报告数据库。通过BCPNN法分析IC组成，发现阿仑膦酸中毒和食管炎是出现最普遍的严重药品不良反应，并证实了以下ADR信号心、包炎与普拉洛尔有相关性，但与其他P受体阻断剂无关；卡托普利和其他ACE抑制剂与咳嗽有相关性；特非那丁与心脏的心率、心律疾病有相关性。

3.2美国

美国拥有强大的药品不良反应志愿报告系统，数据非常丰富，因此适合应用MGPS法来筛选二次信号。一项应用MGPS的分析说明，在西立伐他汀撤市前数年就有了许多横纹肌溶解和肾功能衰竭方面的信号。应用MGPS法对FDA流行病学专家应用传统方法对志愿报告系统30项信号进行分析，有20项在用传统方法发现前的1〜5年就能用MGPS法检出信号来，9项与传统方法同年，1项比传统方法要晚1年。

3.3英国

英国处方事件监测数据库（PEM通过处方计价局），可从全国人群中识别出开过此药的处方，通过绿卡和黄卡系统收集药物ADE事件。PEM组对从1982年实施处方监督事件起至1996年3月所收集到的4587份不良反应事件，报告应用了PRR法进行了评价，得出了以下内容绿卡报告数4211份，其中严重的ADR51份，占1%；黄卡报告数376份，其中严重的ADR27份，占7%。对黄卡数据库进行评价发现15种药品与481个信号。其中339个信号（70%是已知的ADE），62个信号可能是疾病引起，80个信号需进一步调查。

3.3法国

法国对于PV数据库中1995至1999年期间所有中风病例的报告用ROR进行了分析，根据分析得出结论：①使用精神类药物会强烈提高中风的危险性；②考虑存在混杂因素，除硝酸盐之外的心血管药物对中风的作用并不明显；③由于老年人中精神类药物使用的比例相当高，需进一步研究某些药物，如：短效苯二氮卓类药物与中风的关联性。

3.4日本

基于人口较少，监测范围不大的原因，日本主要采用的数据挖掘方法是PRR法和ROR法，或者两法共同比较使用。2007年，日本通过运用此法对由利妥昔单抗引起的药品不良反应报告进行了信号分析，发现该药可能会导致乙肝患者病情的恶化，从而修改了该药的药品说明书，并把这一警告加入进去。

4.我国筛选ADR信号的尝试

为了加强我国ADR信号检测系统的建设，国家药品不良反应监测中心在全国不同地区展开了试点研究。上海ADR中心尝试应用PRR法对2003〜2004年上报的ADR报告进行筛选分析，建立了不良反应自发呈报数据库定量信号检测系统。通过验证发现该系统能有效地检出信号，能提高信号检测的准确性，同时还可早期检出两种新的ADR信号（莲必治致急性肾功能衰竭，头孢拉定致血尿）。江苏省ADR中心对其2004年度收集的8667份报告，总计4369种药物-事件组合应用了PRR法检测ADR信号，检测出符合PRR阀值的药物-事件组合共275种，其中155种没有在产品说明书中列出来。此外，广东省ADR中心也对其库内约6万份表格使用WHO所用的IC值检测法，进行了药品-不良事件信号检测，发掘出的信号经过药品说明书、已有文献记载及国家ADR通报信息的验证，正确率达到95%以上。这些试点研究也为我国监测工作的开展打开了一条新的思路。

结语

我国的药品不良反应数据库已经成功使用了包括BCPNN、MGPS、MHRA、PRR等在内的若干ADR信号二次筛选方法，证明各种方法各有利弊，鉴于我国主要依靠自发呈报系统收集ADR信息，建议尽量能够采用结合性而非单一的检测方法进行信号检测，以减少伪信号的出现率。

参考文献：

[1]邯钢.分析药品不良反应信号检测方法理论[J].药品检测，2013（15）