2型糖尿病与铁代谢相关关系的研究

2型糖尿病与铁代谢相关关系的研究

李玲

（青海大学附属医院内分泌科；青海西宁810000）

摘要：近年来研究显示，体内铁代谢异常（主要是铁过多所致的铁超负荷）与T2DM有着密切的关系。其发生机理可能与铁超负荷导致体内氧化应激、脂质过氧化及铁调素的负性调控有关。国内外研究认为，放血、献血、使用铁螯合剂或限制膳食铁的摄入可增加胰岛素敏感性，降低HbA1c水平，很好地控制T2DM患者的血糖，为T2DM提供新的干预及治疗方向。

关键词2型糖尿病铁代谢铁调素氧化应激治疗

引言：糖尿病是一种由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，主要症状表现为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。它可致全身多处重要器官损害，严重影响患者生活质量和寿命。铁元素作为一种过渡性金属元素，其在人体所发挥的作用近年来被不断挖掘。在2型糖尿病中，铁代谢异常更是成为研究热点。其中氧化应激、脂质过氧化及铁调素相关调控等也作为2型糖尿病发病的中间环节被国内外学者广为关注。笔者通过查阅相关国内外文献，对2型糖尿病与铁代谢关系的研究现状作一综述。

1.糖尿病

随着经济快速发展、生活方式改变和社会老龄化进程的加速，糖尿病已经成为仅次于癌症、心脑血管疾病之后另一个威胁人类健康的疾病［1］。据IDF流行病学调查显示［2］，2015年全球糖尿病人数已达4.15亿，预计到2040年将增至6.42亿。全球糖尿病患者每年增长率大约是10%，我国每年增加约120万糖尿病患者。2010年，国家疾病控制中心［3］和中华医学会内分泌学分会［1］调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用1999年WHO糖尿病诊断标准，显示糖尿病患病率为9.7%，中国已成为全球范围糖尿病增长最快的地区并成为世界糖尿病第一大国。作为我国的一个严重公共卫生问题，其发生、发展受遗传、环境、自身免疫等多种因素的影响。在糖尿病患者中，又以2型糖尿病占大多数。目前认为，2型糖尿病的发病机制主要为胰岛素抵抗和?细胞功能缺陷，其中，胰岛素抵抗发挥着重要作用。

2.铁代谢

2.1血清铁、TRF、TFR、UIBC及TS

铁在地壳中的含量占第四位，是人体内的一种氧化还原过渡性金属元素，是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素类和各种非血红素酶的重要组成部分［4］。铁在体内的存在形式可分为贮存铁和功能状态铁。前者包括铁蛋白和含铁血黄素。后者包括血红蛋白铁、肌红蛋白铁、转铁蛋白铁、乳铁蛋白、酶和与辅助因子结合的铁。铁的吸收主要在十二指肠和上段空肠，需要穿过肠上皮细胞的顶膜和基质膜才能进入血浆［4］。食物中的铁主要以Fe2?的形式被吸收，进入血液，经铜蓝蛋白氧化为Fe3?，与血浆中的转铁蛋白（transferrin,TRF）结合，被转运到组织以便利用。转运到组织的Fe3?，与转铁蛋白分离并还原成Fe2?，参与形成血红蛋白。与TRF结合的铁就叫血清铁，它主要以血红素的形式存在。TRF是一种运输蛋白，也是一种强大的螯合剂，能够紧密且可逆地结合铁，在维持系统铁平衡中发挥着至关重要的作用［5］。而转铁蛋白受体（transferrinreceptor,TFR）是一种细胞膜受体。携带铁原子的TRF以高亲和力结合于细胞表面的TFR-1后，TRF进一步被细胞内吞，形成内吞体。内吞体在细胞内被酸化，铁原子从TRF中释放，而后TRF及TFR-1返回细胞表面，可被铁原子重新利用［6］。

2.2血清铁蛋白

体内90％以上的铁在运输到组织后与蛋白质结合，含铁蛋白质在体内具有许多重要的生物学功能。铁蛋白是体内铁的重要储存形式，它有两种生理类型，一种是细胞内的，叫贮铁蛋白，在一些含铁复合物（幼红细胞及储存铁的细胞如肝细胞、巨噬细胞）中含量特别丰富。另一种是含铁血黄素，它是一种变性式聚合的铁蛋白，无定型，不溶于水，较转铁蛋白有更高的铁含量，但其中所含的铁只能以较缓慢而不规则的方式重新回到细胞内铁循环中［7］。因此含铁血黄素不如铁蛋白易被利用。临床上常用血清铁蛋白（serumferritin，SF）作为储铁量的有效指标（1ug/LSF相当于8mg贮存铁）。同时，SF也是判断体内铁缺乏和铁超负荷的有效指标。通常认为SF>300ug/L,转铁蛋白饱和度>45%即可诊断为铁超负荷［8］。

2.3铁调素

铁调素（Hepcidin）是肝脏所合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，是调节铁稳态的重要激素。Hepcidin合成受多种生理和病理因素的调控，炎症状态、铁超载可刺激它的表达，组织缺氧、红细胞合成活动则抑制它的分泌。［9］。Hepcidin的主要生物学功能是引起血铁水平迅速降低，它是铁吸收、循环、再利用和释放的负性调节因子［10］。当体内出现铁缺乏时，铁调素水平下降，允许足够的铁进入血浆。当体内铁超负荷时，铁调素水平升高，限制铁释放进入血浆。

3.铁代谢与2型糖尿病

3.1氧化应激

国内外研究证实，机体铁负荷过高是糖尿病发病的危险因素，糖尿病患者早期即可出现SF增高。流行病学表明，体内铁蛋白超负荷与胰岛素抵抗有关［11-12］，而胰岛素抵抗是T2DM发病的重要机制，因此，在T2DM发生中，铁超负荷可能起着重要作用。目前认为，其发生机理主要是高铁负荷引起体内氧化应激所致［13］。大量证据表明，体内的铁离子，作为生物氧化分子氧化损伤的催化剂，形成高反应的羟自由基，使过氧化物反应级联的放大［14］是引起氧化应激的一个重要因素［15］。所谓氧化应激，是指机体内高活性分子活性氧类自由基（reactiveoxygenspecies,ROS）和活性氮类自由基（reactivenitrogenspecies,NOS）产生过多或清除过少，而导致组织损伤。其中，ROS包括超氧阴离子（O?-）、羟自由基（OH-）和过氧化氢（H?O?）等。活性氧对细胞的损伤主要是对线粒体、溶酶体两种细胞器的破坏。ROS可干扰线粒体DNA和RNA的复制、氧化线粒体蛋白质和呼吸链酶复合物，使蛋白质丧失正常的催化和降解功能。过量的ROS还可诱导线粒体膜通透性转化孔开放，引起线粒体肿胀、破裂、释放细胞色素C、破坏线粒体结构，导致其功能障碍甚至凋亡［16］。氧化应激的过程实质上和自由基与抗氧化系统之间失衡有关。细胞内生理代谢所产生的氧自由基一般首先从O2开始，进一步转化为O?-，产生的O?-通过引起氧化物歧化酶（SOD）或非酶促的歧化反应转化成H2O2。O2和H202通过Fenton反应转化为强得多的OH-，而引起细胞损伤，来自血红素的铁是Fenton反应羟自由基的重要制造者［17］。线粒体外的ROS的主要来源于Nox。糖尿病患者的多个组织器官可见到Nox活动增加，其中包括胰岛?细胞，这说明了它是活性氧簇生成的主要源头［18］。胰岛?细胞内富含大量脱铁SF和高活性的线粒体［19］，其产生的活性氧与细胞内铁产生协同作用，铁介导的对线粒体基因组长效的氧化损害导致线粒体进行性功能失调，细胞内铁毒性的可变化机制又使得溶酶体中铁催化的氧化不稳定，使消化酶溶入细胞膜，可能引起?细胞的凋亡。

3.2脂质过氧化

另外过量铁离子可因自由氧化导致过氧化脂质形成。过氧化脂质的增加导致脂质断裂、重排和聚合，从而引起细胞膜特性改变，导致组织损伤。并且，过氧化脂质可直接抑制凝血酶Ⅲ的活性，增加血小板活性，影响微循环，引起血管内皮、DNA、蛋白质等机体组织及细胞损伤［20］。

3.3铁调素的负性调控

目前，国内外关于铁调素（Hepcidin）与2型糖尿病关系的研究相对较少。Jiang［21］等研究发现，T2DM与正常对照组相比，血清铁调素与铁蛋白水平明显增高，二者呈正相关。Martinelli［22］等则发现，代谢综合征患者血清铁调素及铁蛋白水平较非代谢综合征人群明显增高，校正年龄及性别后该结果仍然成立。因此，铁调素与T2DM之间可能存在关联。其机制可能为因T2DM患者铁超负荷，铁调素水平升高，通过抑制小肠铁吸收及巨噬细胞释放的负性调节剂，而体内铁浓度反过来调节铁调素的表达［22］。

4.治疗方向

研究表明，放血疗法［23］治疗糖尿病，可引起HbA1c水平下降，胰岛素分泌及其敏感性得到改善。静脉给予去铁胺［24］可改善T2DM患者冠状动脉的反应性，并改善糖尿病并发症的内皮功能异常，其血糖、甘油三酯和HbA1c均平行显著降低。也有研究表明，高膳食铁的摄入［25］（特别是血红素铁）很可能通过增加体内铁的蓄积，从而增加T2DM的患病风险，在该类人群中，降低膳食铁的摄入将能降低患者胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性增加［26］。

5.展望

研究2型糖尿病与铁代谢相关的关系可为体内铁超负荷的T2DM患者提供早期干预及治疗的方向，但其相关病因及机制较为复杂，因此，我们需要开展更多的临床试验来进一步探究。

参考文献

［1］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013版）［J］.中国糖尿病杂志，2014(6)7:447-487.

［2］Zinman,B.&J.Pledge.DiabetesResearchandClinicalPractice［J］.IDFWorldDiabetesCongress2015,2015,107(1):202.

［3］中国疾病预防控制中心.2010年全国疾病监测地区（DSPs）慢性病及危险因素监测主要结果［Z］.2011-09-06.

［4］孟昭升,吴学琼，贾红英，盛玲玲.铁代谢及铁过载［J］.医学综述,2012,18(1):43-44.

［5］KonstantinosGkouvatsos,GeorgePapanikolaou,KostasPantopoulos.Regulationofirontransportandtheroleoftransferrin［J］.BiochimicaetBiophysicaActa,2012,1820(3):188-202.

［6］张陆阳,张丹凤,潘崚.铁代谢调节及其相关疾病［J］.国际输血及血液学杂志,2017,40(1):67-71.

［7］Harrison,P.&P.Arosio.Theferritins:molecularproperties,ironstoragefuctionandcellularregulation［J］.BiochimcaetBiophysicaActa,1996,1275(3):161-203.

［8］石钰，余江毅，唐红.血清铁蛋白与2型糖尿病相关性的研究进展［J］.医学综述,2012,18(5):741-743.

［9］李江,李向阳.正常人血清Hepcidin水平与铁代谢指标的相关性分析［J］.中华实用诊断与治疗杂志,2014,27(6):578-580.

［10］周丽荣,杨坤,郭昆全.铁调素与2型糖尿病［J］.国际内分泌代谢杂志，2013,33(4):255-257.

［11］方邦江,周爽,沈俊逸，等.复元醒脑汤对糖尿病脑梗塞大鼠胰岛素抵抗干预作用的实验研究［J］.成都医学院学报，2012,7(3):374-377.

［12］李建梅,王炜.胰岛素抵抗对肝源性糖尿病发病的影响［J］.疑难病杂志，2013,12(1):61-62.

［13］MaisaSilva.DifferentialExpressionofIronMetabolismProteinsinDiabeticandDiabeticIron-supplementedRatLiver［J］.JBiochemMolecularToxicology,2012,26(3):123-129.

［14］LucRochette,MarianneZeller,etal.Diabetes,oxidativestressandtherapeuticstrategies［J］.GeneralSubjects,2014,1840(2014):2709-2729.

［15］Su-TzeChou,Shih-TingTseng.Oxidativestressmarkersintype2diabetespatientswithdiabeticnephropathy［J］.ClinicalandExperimentalNephrology,2017,21(2):283-292.

［16］Rains,J.&S.Jain.Oxidativestress,insulinsignaling,anddiabetes［J］.FreeRadicBiolMed,2011,50(5):567-575.

［17］ZhouXJ,LaszikZ,WangXQ,etal.Associationofrenalinjurywithincreasedoxygenfreeradicalactivityandalterednitricoxidemetabolisminchronicexperimentalhemosiderosis［J］.Labinvest,2000(80):1905-1914.

［18］RenuA.Kowluru,ManishMishra.Oxidativestress,mitochondrialdamageanddiabeticretinopathy［J］.BiochimicaetBiophysicaActa,2015,1852(11):2474-2483.

［19］雷海燕，顾萍，邵加庆等.血清铁蛋白与2型糖尿病及其相关危险因素的关系［J］.论著,2010,13（1）:36-38.

［20］闫鲲，师海蛟，刘新军.血清铁蛋白水平与2型糖尿病及其并发症相关性研究［J］.综述评论，2014,35(7):431-434.

［21］JiangF,SunZZ,TangYT,etal.Hepcidinexpressionandironparameterschangeintype2diabeticpatients［J］.DiabetesResearchClinicalPractice,2011,93(1):43-48.

［22］MartinelliN,TragliaM,CampostriniN,etal.Increasedserumhepcidinlevelsinsubjectswiththemetabolicsyndrome:apopulationstudy［J］.PloSOne,2012,7(10):e48250.

［23］ArredondoM,FuentesM,JorqueraD,etal.Cross-talkbetweenbodyironstoresanddiabetes:ironstoresareassociatedwithactivityandmicrosatellitepplymorphismofthehemeoxygenaseandtype2diabetes［J］.BiolTraceElemRes,2011,143(2):625-636.

［24］EllervikC,MandrupPT,NordestgaardBG,etal.Prevalenceofofhereditaryhaemochromatosisinlate-onsettype1diabetesmellitus:aretrospectivestudy［J］.TheLancet,2001,358(9291):1405-1409.

［25］HuangJ,JonesD,LuoB,etal.Ironoverloadanddiabetesrisk:ashiftfromglucosetofattyacidoxidationandincreasedhepaticglucoseproductioninaMousemodelofhereditaryhemochromatosis［J］.Diabetes,2011,60(1):80-87.

［26］谭春萍，李毅，赵广等.2型糖尿病患者铁代谢的相关性研究［J］.医学综述,2014,20(8)1512:1514.