药品制剂成品关键质量属性内控标准的研究

药品制剂成品关键质量属性内控标准的研究

王茜茜吴萍宋人杰

（扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司；江苏常州213000）

【摘要】：目的建立药品关键质量属性（CQA）的内控标准，确保药品在其生命周期内质量持续符合预期和质量标准的规定，保证患者用药的安全性和有效性。方法应用控制图原理和六西格玛管理相关的理论，基于药品历史检测数据，计算出成品关键质量属性（CQA）内控标准限度。结论更好地确保产品在有效期内符合法定标准，保证药品安全、有效、均一、稳定。

【关键词】：药品；关键质量属性（CQA）；内控标准；警戒限度；纠偏限度；过程能力指数

【Abstract】ObjectiveEstablishinternalcontrolstandardsforCriticalQualityAttributes(CQA)ofdrugs,ensurethatthequalityofdrugscontinuestomeetexpectationsandqualitystandardsintheirlifecycle,andensurethesafetyandeffectivenessofdrugusedbypatients.MethodsBasedonthedrughistorytestdata,theinternalcontrolstandardlimitsofCriticalQualityAttributes(CQA)offinishedproductswerecalculatedbyapplyingthecontrolchartprincipleandsixsigmamanagementtheory.ConclusionItisbettertoensurethattheproductsmeetthestatutorystandardsduringthevalidityperiodandensurethesafety,effectiveness,uniformityandstabilityofthedrugs.

【Keywords】Drugs;CriticalQualityAttributes(CQA);InternalControlStandards;WarningLimits;DeviationCorrectionLimits;ProcessCapabilityIndex

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）22-0012-02

药品是特殊的商品，直接关系到人类的生命健康甚至生命存亡，企业必须制定内容正确的书面质量标准、生产处方、工艺规程、操作规程以及记录等文件[1]。

1.基本概念和原理

1.1.基本概念

1.1.1.关键质量属性（CQA）

指物质（药品或活性成分）所具备的物理、化学、生物、微生物方面性质或特征，它应该在适当的限度、范围和分布之内，用以确保符合预期的质量1。

1.1.2.内控标准

企业内控标准是指企业内部为控制生产产品质量而自行修订的标准，内控标准一般均高于当时的国家标准和行业标准。

1.1.3.警戒限度

警戒限度是系统的关键参数已超过正常范围，但尚未到达纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准1，需要引起关注甚至处理，以将这种潜在的可能性消灭在萌芽之中。

1.1.4.纠偏限度

纠偏限度是系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准1，应及时处理，必要时应停止该系统的运行，以避免不符合对产品质量产生不良影响。

1.2.原理

本文基于产品如果过程处于统计控制状态，可应用控制图及六西格玛管理相关的理论[2]，估计出过程控制的标准差σ值和偏移量ε值，通过过程能力指数计算公式，反推求出不同西格玛水平的公差T值，根据目标值M、公差T与内控标准的关系，计算出内控标准的控制范围。

2.方法

2.1.药品的关键质量属性（CQA）

关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成的危害(安全性和有效性)的严重程度。所有影响产品的安全性和有效性的质量属性均可视为关键质量属性，如口服固体制剂成品含量、含量均匀度、溶出度等。

2.2.利用控制图原理判断过程的稳定性

根据控制图判定异常的“八原则”判断过程的稳定性[3]。若违背控制图的任何一条原则，则过程不稳定，企业应调查原因，必要时采取纠正措施，消除影响质量波动的因素，确保过程能力指数Cpk值能达到要求。

2.3.过程稳定的基础上，可根据不同要求的Cpk值设定企业内控标准。

2.3.1.过程能力指数计算公式：Cpk=T-2ε/6σ（考虑过程偏移）；其中T为公差，USL为规格上限；LSL为规格下限，T=USL-LSL；ε为实际分布中心μ值与目标值M的偏移量，即ε=∣M-μ∣；σ为过程分布的标准差。

当μ=M（分布中心与公差中心重合，无偏移）时，k=0，则Cpk=Cp=T/6σ（不考虑过程偏移）；而当μ=USL或μ=LSL时，k=1，Cpk=0，表示过程能力由于偏移而严重不足，需要采取措施加以纠正。

对只有单侧控制限的情形，因为没有目标值M，就没有过程偏移ε。上单侧过程能力指数CpU=USL-μ/3σ，下单则能力指数CpL=μ-LSL/3σ。

2.3.2.过程能力充足，关键质量属性有双侧规格限度的情况

根据T=6σ×Cpk+2ε，可知T=6σ×Cpk+2ε，令过程能力指数Cpk=1，求得T=6σ+2ε。T值确定之后，建立如下一元二次方程：

同理，分别令过程能力指数Cpk=1.33；Cpk=1.67；Cpk=2，分别求得USL和LSL。Cpk=1.33，对应一级纠偏限度；Cpk=1.67，对应二级纠偏限度；Cpk=2，对应三级纠偏限度[4]（见表1），可根据实际生产情况，选择合理的限度作为纠偏限度。

2.3.3.过程能力充足，关键质量属性只有单侧规格限度的情况

2.3.3.1.只有单侧规格限度

由过程能力指数公式推导出，USL=μ+CPU×3σ≈x+CPU×3σ；LSL=μ-CPL×3σ≈x-CPL×3σ，分别令CPU=1；CPU/CPL=1.33；CPU/CPL=1.66；CPU/CPL=2，可计算出不同西格玛水平的上侧规格限度USL、LSL值，详见表4。

2.3.4.当过程能力不足，若Cpk＜1.33，但Cp≥1.33，由两者公式可知，此时应优先考虑减小ε值。使实际过程分布中心μ值尽可能接近规格中心M值。

若Cpk＜1.33，同时Cp＜1.33，此时应优先考虑减小σ值。减小σ的措施，应分析人、机、法、料、环、测六要素对过程的影响，加强过程控制。

采若取上述两项措施后，过程能力仍然不足，说明公差T值过小，可考虑在法定标准的范围内放宽标准，增加T值。

3.案例分析

3.1.关键质量属性内控标准上下限制定实例

以某企业生产的某片剂连续30批成品的含量测定为例，依据法定标准规定，本品有效成分含量应为标示量的90.0%～110.0%。

3.1.1.收集数据，制作该组数据的六合图，判断过程能力是否满足6σ管理要求，见图1。

药品质量保证是一个持续完善的过程，标准不是一尘不变的，因此，日常持续监控是必不可少的，同时合理的标准制定也是一个数据累计的过程，要具有统计学意义，就必须有大量的历史数据。因此，此方法仅适用于已经上市且生产批次较多（建议30批以上）的产品。

生产企业制定合理的药品内控标准，不仅能够保证产品在整个生命周期里的安全性、有效性、均一性和稳定性，还能降低企业生产、检验成本，产生直接的经济效益，更是企业核心竞争力的体现，是企业参与市场竞争最重要的资本之一,对企业的生存和发展具有重大意义。

参考文献

[1]卫生部令第79号.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].北京:国家药品监督管理局.2011.3.1.

[2]马林.何桢.六西格玛管理[M].北京:中国人民大学出版社

[3]韩福荣.现代质量管理学第2版[M].北京.机械工业出版社.2007.8.

[4]徐立民.基于六西格玛管理的药品生产内控标准制定方法研究[J].北京.首都医药出版社.2012