肝硬化与肠黏膜屏障关系及诊治进展

肝硬化与肠黏膜屏障关系及诊治进展

舒磊时昭红胡伟杨家耀

舒磊时昭红胡伟杨家耀(湖北中医药大学附属武汉市中西医结合医院消化内科430022)

【摘要】肝硬化与肠黏膜屏障的研究是目前临床关注的热点问题,肝硬化是一种常见的慢性肝病，是由一种或多种病因长期或反复作用，引起肝脏的弥漫性损害，可导致感染（30%～50%）、自发性腹膜炎（23%）、肝性脑病、上消化道出血；同时引起肠黏膜屏障功能障碍，致菌群移位、菌血症和内毒素血症，从而进一步加速肝功能恶化，导致一系列并发症发生。

【关键词】肝硬化肠粘膜屏障菌血症中医治疗诊治进展

【中图分类号】R57【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）04-0345-02

近年来，随着对一系列消化系统疾病的深入研究，人们发现肠道除了消化、吸收、分泌功能外，还具有重要的屏障功能。肠道的屏障功能是存在于肠道内的具有高效选择性功能的屏障系统,其作为机体屏障系统的重要组成部分,具有防御外来抗原物质对机体的侵袭,保持机体内环境的稳定方面起到重要作用。肝硬化是一种常见的慢性肝病,常对肠粘膜屏障的产生不同程度损伤，然而肠粘膜屏障功能障碍所致菌群移位、菌血症和内毒素血症，从而进一步加速肝功能恶化，导致一系列并发症发生。肝硬化与肠粘膜屏障间的恶性循环，在肝脏疾病的病程进展中有重要的病理生理意义，认识两者间的联系,有助于对此类疾病的诊治及防止相关并发症的发生。

1.肠黏膜屏障概念及构成

肠黏膜屏障（intestinalbarrier）指肠道能防止肠腔内有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。由黏膜上皮屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障组成，各自具有不同的结构、不同的分子调控机制和不同的生物学的吞噬细菌的能力，并可分泌非特异性的溶菌酶，调节功能，同时又通过各自的信号通路有机地结合在一起，共同防御外来抗原物质对机体的侵袭，其功能维持依赖于肠黏膜上皮屏障，肠道免疫屏障，肠道内正常菌群，肠道内分泌及蠕动，其中最关键的屏障是肠黏膜上皮屏障和肠黏膜免疫屏障[1]。

1.1黏膜上皮屏障：由肠黏膜基底膜、上皮细胞层及其表面的黏液层所构成[2]，肠黏膜上皮细胞相互连接,形成了一个完整的生物屏障,即肠肠上皮细胞屏障。

1.2化学屏障：又称“肠-肝轴”[3]，由胃酸、胆汁、激素、及肠道分泌的各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等构成。

1.3微生物屏障：正常机体肠道内存在有大量细菌,正常情况下,肠道内的正常菌群与肠道微空间结构保持着相当稳定的比例关系共同形成的微生态系统。这种微生态系统构成了肠道的微生物屏障。

1.4免疫屏障：黏膜细胞分泌性IgA、黏膜内及黏膜下各种免疫细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、淋巴细胞)、派尔集合淋巴结和肠系膜淋巴结(MLN）共同构成。

2.引起肠粘膜屏障损伤的常见疾病

一系列的消化系统疾病与肠粘膜屏障功能障碍存在紧密的联系：重症胰腺炎、重症胆管炎、梗阻性黄疸、炎症性肠病（IBD）、肝硬化（失代偿期）;各种理化损伤：如化疗及放疗;其他脏器功能不全：心、肺、肾功能障碍等;危重疾病：严重创伤、休克、感染、烧伤等;其他：饥饿、营养不良、长期全胃肠外营养等。

3.肠粘膜屏障障碍的发生机制

引起肠粘膜屏障损伤的原因很多且相当复杂,导致肠粘膜屏障损伤的机制主要包括:肠粘膜缺血-再灌注损伤、营养和生长因子缺乏、肠道细菌和内毒素易位、免疫防御功能下降等[4],随着研究的逐步深入,肠粘膜屏障损伤的机制会逐渐清楚。

4.肝硬化肠粘膜屏障功能障碍的发生机制

肝硬化失代偿期可不同程度的导致机体内多系统损伤,如肝功能损害、门静脉高压、NO生成增加及小肠细菌过度生长等，这些都是可以进一步破坏肠粘膜屏障功能.同时肝硬化患者小肠粘膜细胞骨架改变，细胞间紧密连接破坏，肠粘膜通透性增大，也可引起肠屏障功能障碍。

4.1肝功能损害：

4.1.1肝硬化肝功能受损致儿茶酚胺水平显著增高，抑制消化道运动、分泌、吸收，小肠移行性运动复合波消失，小肠细菌过度生长从而破坏肠道屏障功能。

4.1.2肝硬化肝功能受损致白蛋白水平降低，肠粘膜修复能力减弱，破坏肠道屏障功能。

4.1.3肝硬化肝功能受损肝脏网状内皮系统功能下降，致内毒素血症，激活巨噬细胞产生TNF，组织缺血缺氧、细胞代谢障碍，破坏肠道屏障功能。

4.2门静脉高压：门静脉高压可致胃肠道淤血及肠道粘膜水肿，引起肠道血流减慢，肠道微循环失衡，进一步加重肝脏负担：

4.2.1肠道血流缓慢：粘膜下毛细血管和静脉扩张淤血，使氧和营养物质输送到粘膜的时间延长，代谢产物不能及时运走。

4.2.2肠道微循环发生障碍：肠粘膜出现充血、水肿和糜烂、削弱肠道屏障功能，使其通透性增加，细菌和毒素更易进入人体内而发生内毒素血症。

4.3NO生成增加：肝硬化门脉高压导致循环内毒素血症，还可激活肠系膜血管中的环鸟苷水解酶I，增加舒血管因子NO,可抑制平滑肌收缩，使血管扩张，血容量相对减少，加重肠道动力障碍；以及其较强的细胞毒性作用，诱导细胞死亡，进一步破坏肠道粘膜，致肠屏障功能障碍[5]。

4.4小肠细菌过度生长：肝硬化患者消化道运动减弱、分泌、吸收减少，使消化道对细菌的顺性机械排空作用减弱,同时小肠内抗体、溶菌酶、粘液分泌减少及酸碱度失衡，使环境更有利于细菌生长,肝硬化患者结肠菌群上移，进入小肠近端、胃内定殖，机会致病菌大量繁殖,胆汁酸可以营养小肠，抑制肠内细菌过度增长,而肝硬化患者胆汁分泌减少，同时肠道内细菌过度生长，进一步分解胆汁酸,形成恶性循环。

5.肠粘膜屏障功能障碍对肝脏疾病的影响

肝硬化造成的肠黏膜屏障的损害导致了细菌移位[6],从而造成内毒素血症及自发性腹膜炎[7]由此导致的菌血症和内毒素血症将进一步促进和加速肝功能的恶化，导致一系列并发症的发生，如：感染、加重门静脉高压、加重肝损害、诱发消化道出血等。

5.1感染：肝病患者容易合并感染，感染在住院患者的平均发生率是1%，但在肝硬化中却能达到30%-50%。自发性腹膜炎是肝硬化的特征性感染性疾病，在所有肝硬化腹水患者中，发病率可以达到23%。肝病时存在全身系统免疫异常高免疫球蛋白血症，自身抗体产生及细胞免疫功能下降，自然杀伤细胞减少，加上大量肠道细菌移位，可诱发肝肾综合征、肝性脑病及消化道出血。

5.2加重肝损害：肠屏障障碍使内毒素进入体循环，干扰肝细胞代谢并激活肝脏KuPffer细胞，释放大量活性物质TNF一a、NO、氧自由基，IL一6，导致肝损伤，进一步加重肝内淤胆、腹水等；

5.3加重门静脉高压：肠屏障破坏使内毒素进入体循环，释放大量活性物质TNF一a、NO、氧自由基，IL一6，启动诱导型一氧化氮合酶iNOS)基因NO合成增加，刺激血管平滑肌生成环磷酸鸟苷，降低血管对收缩物质的反应性，导致血管舒张，加重肝硬化高动力循环状态。

5.4诱发消化道出血：细菌感染可以增加食管静脉曲张破裂出血的发生率。内毒素激活肝脏星状细胞，进而导致肝内血管阻力增加；内毒素可以使机体通过内源性途径大量消耗凝血因子，产生内源性肝素样物质，这些均可加剧凝血功能障碍，从而导致消化道出血。

6.肠屏障功能障碍的诊断

6.1临床症状及体征：（1）原发病的各种症状和体征；（2）出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘、消化道大量出血、肛门排便排气停止和(或)减少、不能耐受食物等症状；（3）除原发病体征外，可出现消化道体征如腹胀和肠鸣音变化(肠鸣音减弱或消失较为多见)。

6.2辅助检查：

6.2.1肠通透性检查：尿乳果糖与甘露醇比值(L/M)、血浆内毒素水平、血浆二胺氧化酶(DAO)活性、同位素51Cr-EDTA(乙二胺四乙酸)、99mTc-DTPA(二乙三胺五乙酸)和125I-白蛋白测定、闭锁蛋白检测。

6.2.2肠黏膜损伤检查：外周血D-乳酸水平测定。

6.2.3肠缺血指标检查：尿24小时肠型脂肪酸结合蛋白(IFABP)含量测定。

6.2.4血培养、腹水培养与常规检查。

6.2.5腹部平片。

6.2.6粪便球杆菌比例检查。

6.3其他检查：

6.3.1肠转运时间检查：24小时钡条排除率。

6.3.2肠菌群监测：粪便细菌培养、应用肠杆菌基因重复一致序列。

6.3.3PCR(ERIC-PCR)指纹图动态监测、实时定量PCR(RQ-PCR)技术。

6.3.4病理检查:肠黏膜活检,观察黏膜绒毛厚度及隐窝深度等。

6.3.5免疫功能检查:粪便分泌型IgA(sIgA)测定。

6.4诊断依据：建议将下述5项作为肠屏障功能障碍的主要诊断依据：

6.4.1患者存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病。

6.4.2在原发病的基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征(需排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化）。

6.4.3血浆内毒素水平增高(ELISA法检测>0.05534EU/ml)。

6.4.4肠通透性增加(高效液相色谱分析L/M>0.178)；或肠道低灌注，即尿24小时IFABP增高(ELISA法检测>17ng)。

6.4.5血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。

（1）+（2）为诊断所必须条件；（1）+（2）+（3）+（4）或（1）+（2）+（5）可基本确诊，具备（1）+（2）+（3）可作为拟诊病例。

7.肝硬化肠屏障功能障碍的治疗

7.1治疗策略：肠黏膜屏障破坏使肠道成为一个应激中心，细菌移位以及合成并分泌的炎性因子可以加重肝功能损伤，肝脏功能的恶化反过来又加重肠黏膜水肿、上皮细胞坏死，使肠黏膜屏障进一步破坏，故在治疗上应采取同时保护肝脏和肠黏膜屏障的策略。

7.2具体治疗原则：

7.2.1积极治疗原发病:原发病的治疗以保肝护肝为主，改善肝脏的纤维化及血流供应情况，降门脉压治疗，如普萘洛尔。

7.2.2恢复肠黏膜屏障功能：恢复肠粘膜屏障功能，可有效的降低菌血症及毒血症的发生，对预防肝硬化患者的肠道菌群失调起到了重要的作用。

7.2.2.1改善肠道组织的氧供，可酌情使用血管活性药物，如酚妥拉明、多巴胺等。

7.2.2.2应用促进肠黏膜修复的药物，如蒙脱石，生长激素。

7.2.2.3合理应用肠动力药物，莫沙比利对肠粘膜屏障的修复有一定作用。

7.2.2.4营养支持治疗，主要指肠内营养。肝硬化患者由于肝脏代偿能力的降低以及肠粘膜屏障受损，导致机体营养状况失衡，适当的营养支持治疗对肠粘膜屏障功能的恢复有积极作用。

7.2.2.5补充肠道有益菌群，如益生菌和益生元：益生菌：包括非致病性大肠杆菌Nissle1917、双歧杆菌、乳酸杆菌、非致病性酵母菌boulardiiI及可产生IL-10或三叶因子的乳酸菌；益生元：包括乳果糖(lactosucrose)、低聚果糖、菊粉、麦麸、车前子和出芽大麦食物(germinatedbarleyfood-stuff,GBF)。

7.2.2.6选择性肠道脱污（SDD）：是通过肠道内应用非吸收性且能选择性抑制肠腔内潜在致病菌过度生长并能保留正常优势厌氧菌群的抗生素的一种技术；肠道抗菌药物，如新霉素、甲硝唑、庆大霉素、头孢噻肟等；机械清洗的方法，降低肠道细菌移位的发生率。

7.2.2.7中医中药治疗：中医治法和代表方药：活血化瘀，通腑泻热：丹参、桃核承气汤；健脾益气，理气祛湿：生脉注射液、香砂六君子汤；清热解毒，通里攻下：大承气汤、通腑合剂；中医外治：芒硝外敷。

8.肠屏障功能障碍治疗进展

8.1抗内毒素治疗：

8.1.1减少内毒素吸收：SDD、补充胆盐、乳果糖。

8.1.2抗内毒素治疗：抗脂质A单克隆抗体（E5）、抗核心糖脂抗体（HA-1A）、脂多糖受体单克隆抗体、杀菌通透性增加蛋白（BPIP）、多黏菌素B（polymixinB）及清除内毒素，如腹膜灌洗或血液透析或活性碳吸附。

8.2针对细胞因子及其它炎性介质的治疗

肠巨噬细胞产生TNF-α的较强抑制剂、抗TNF-α抗体、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)、血小板活化因子拮抗剂、铃蟾素抗血清、前列腺素E(PGE)。

参考文献

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