miR-28在肿瘤转移中的研究进展

miR-28在肿瘤转移中的研究进展

麦宗炯吴爱兵杨志雄

（1广东医科大学广东湛江524023）

（2广东医科大学附属医院广东湛江524001）

【摘要】miRNA是生物体内一类长度为19～25个核苷酸的非编码小分子单链RNA，通过跟目的基因mRNA的3’端非编码区互补配对，使mRNA直接降解或发生转录后翻译抑制，从而影响目的蛋白表达，调控细胞的凋亡、增殖与分化等生物学行为。研究发现miR-28在很多肿瘤中有差异表达，其与肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭等生物行为密切相关。因此miR-28有望成为肿瘤早期诊断的指标，甚至是肿瘤治疗的新靶点。本文就miR-28在肿瘤转移机制中的作用做一综述。

【关键词】miR-28；恶性肿瘤；转移

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）10-0395-02

【Abstract】miRNAisakindofnon-codingsmall-moleculesingle-strandedRNAwithalengthof19~24nucleotidesinvivo,whichdirectlydegradesmRNAorinhibitstranscriptionaftertranscriptionthroughcomplementarypairingwiththe3'non-codingregionofthetargetgenemRNA,Thusaffectingtheexpressionofthetargetprotein,affectingcellapoptosis,proliferationanddifferentiationandotherbiologicalbehaviors.miR-28isabnormallyexpressedinavarietyoftumors.Uptonow,ithasbeenfoundthatmiR-28iscloselyrelatedtobiologicalbehaviorssuchasmetastasis,invasionandproliferationoftumorcells,andcanbeusedasanindicatoroftumorearlydiagnosis,therapeutictargetorprognosismonitoring.ThisarticlereviewstheresearchprogressofmiR-28intumorinvasionandmetastasis.

【Keywords】miR–28;Malignanttumor;Metastasis

癌症统计资料分析，随着发病率和死亡率越来越高，自2010年以来癌症已成为中国首要的死亡原因[1]。肿瘤的复发、转移是影响肿瘤治疗效果和预后的重要因素，其中超过90%的癌症患者死于肿瘤转移[2]。肿瘤发生机制极其复杂，至今未明。目前研究发现多种miRNA与肿瘤转移等机制密切相关。miRNA是一种由19～25个碱基组成的单链小分子RNA，主要通过调节多种靶基因的表达来调控细胞的生物学行为。miRNA可与靶基因的3’-UTR区部分同源序列互补结合，降解靶基因的mRNA或抑制靶基因的转录后翻译[3,4]，从而参与机体多种生理和病理过程的调节[5,6]。多项研究发现，miRNA是调控肿瘤侵袭转移的关键分子，与多种瘤种相关，包括肺癌[7]、乳腺癌[8]、肝癌[9]、结肠癌[10]等。miR-28是miRNA的一员，研究发现miR-28在多种肿瘤细胞中有差异表达，且具有调控肿瘤细胞的侵袭、转移的功能。本文主要探讨miR-28与多种肿瘤侵袭、转移机制的关系及其作用，为以后miRNA在肿瘤转移、侵袭等机制的研究提供新思路。

1.miR-28家族及基本情况

miR-28是由位于染色体3q27-28的LPP基因编码的含86个碱基且具有发夹结构的单链RNA前体经过切酶加工后生成的单链小分子RNA，有22个碱基。miR-28在肾癌、胰腺癌、卵巢癌等多种肿瘤中有差异表达，调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等多种生物功能。

2.miR-28调控肿瘤侵袭转移

miR-28在不同肿瘤中的表达水平不尽相同，其在不同瘤种的侵袭和转移机制作用也不一样。以下主要介绍miR-28在肾癌、结肠癌、卵巢癌、原发性肝细胞癌和胰腺癌的转移机制中的作用。

2.1miR-28抑制肾癌转移

WangC等[11]研究发现，miR-28可抑制肾癌细胞多种生物功能。他们发现miR-28-5p可通过直接靶向下调A498细胞和ACHN细胞的RAP1B基因表达，抑制p38MAPK和ERK1/2MAPK通路的激活，从而抑制肾癌细胞的增殖、迁移和侵袭。p38MAPK通路是调节肿瘤转移机制的关键通路。HongJ等[12]研究发现p38MAPK与Twist1磷酸化有关，可促进Twist1稳定性，诱导肿瘤细胞上皮间质转化和浸润，在肿瘤细胞的脱落与浸润过程发挥了重要作用。Park等[13]发现p38MAPK信号通路的活化，可促进乳腺癌细胞的侵袭转移。

2.2miR-28调控结肠癌侵袭转移

MariaI.Almeida等人发现，miR-28的两种成熟体miR-28-3p和miR-28-5p在结肠癌组织中表达下调。miR-28-5p通过靶向调控HOXB3基因，抑制HCT116细胞和SW480细胞增殖，引起细胞周期G1停滞，抑制结肠癌细胞侵袭转移。miR-28-3p则可靶向调控Nm23-H基因，促进HCT116细胞和SW480细胞的迁移和侵袭。[14]HOXB3基因在结肠癌中高表达[15]，Palakurty等人研究表明HOXB3基因可通过表观遗传学的沉默结肠癌启动子高甲基化的RASSF1A抑癌因子，发挥致癌作用[16]。

2.3miR-28促进卵巢癌侵袭转移

JUANXU等人[17]研究表明miR-28-5p在卵巢癌中高表达，而N4BP1基因在卵巢癌中低表达。他们发现miR-28-5p可通过直接靶向结合N4BP1mRNA的３’端非编码区，下调N4BP1的表达，从而抑制上皮细胞标记分子E-Cadherin的表达，并上调间质细胞标记分子vimentin的表达，促进卵巢癌ES2细胞和SKOV3细胞EMT，促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭。N4BP1是机体重要的基因，其编码的N4BP1蛋白可作用于泛素E3连接酶Itch，与正常发育密切相关[18]。且研究发现N4BP1蛋白可能具有核糖核酸酶活性，在基因调控中起重要作用[19]。

2.4miR-28抑制肝癌转移

XiaominShi等人发现，miR-28-5p在原发性肝细胞癌组织中的表达显著下调，而IGF1表达上调，且miR-28低表达预示患者预后不良[20]。他们发现miR-28-5p可直接靶向下调IGF1的表达，抑制PI3K和Akt的磷酸化并下调Bcl2基因的表达，从而诱导HepG2和Huh7肝癌细胞凋亡，抑制肝癌细胞增殖和转移。胰岛素样生长因子1（IGF1）是一种调节细胞增殖、分化和凋亡的生长因子。IGF1异常表达可促进肿瘤细胞转移[21]。KotiM等人研究表明IGF1可调控PI3K/AKT和ERK1/2/p38MAPK信号转导通路，促进多种肿瘤的发生发展[22]。

2.5miR-28抑制胰腺癌迁移

李等人研究表明胰腺癌患者血清miR-28-5p较正常人明显降低。他们通过体外实验研究发现miR-28-5p通过靶向上调BECN1基因的表达，促进胰腺癌细胞自噬，显著抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移，从而发挥抗肿瘤作用。[23]自噬是一种高度保守的细胞行为，主要作用于细胞内物质的循环以及受损细胞器的清除，与细胞内环境的稳定和细胞增殖有关。自噬与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究表明自噬基因Beclin的表达产物BECN1蛋白是细胞自噬体形成的必需分子，可通过影响自噬体的活性而影响肝癌、结肠癌等肿瘤的发生进展[24,25]。

3.结语

肿瘤的侵袭、转移影响肿瘤预后。通过研究肿瘤侵袭转移的发生机制，干预肿瘤侵袭转移的进程而实现治疗肿瘤目的，其意义尤为重大。miR-28作为miRNA的一员，其在不同肿瘤的侵袭、转移中的作用不尽相同。因此研究miR-28在具体肿瘤中的作用靶点及其信号通路，明确其对具体瘤种侵袭、转移的作用，有利其成为未来肿瘤诊断和治疗的新靶点。

【参考文献】

[1]Chen,W.,etal.,CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin,2016.66(2):p.115-32.

[2]Marx,V.,Trackingmetastasisandtrickingcancer.Nature,2013.494(7435):p.133-6.

[3]Kiga,K.,etal.,Comprehensivesilencingoftarget-sharingmicroRNAsisamechanismforSIRT1overexpressionincancer.RNABiol,2014.11(11):p.1347-54.

[4]Porichis,F.,etal.,High-throughputdetectionofmiRNAsandgene-specificmRNAatthesingle-celllevelbyflowcytometry.NatCommun,2014.5:p.5641.

[5]Carrington,J.C.andV.Ambros,RoleofmicroRNAsinplantandanimaldevelopment.Science,2003.301(5631):p.336-8.

[6]Chen,C.Z.,etal.,MicroRNAsmodulatehematopoieticlineagedifferentiation.Science,2004.303(5654):p.83-6.

[7]Chen,W.,etal.,CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin,2016.66(2):p.115-32.

[8]Guo,Z.,etal.,MiR-346promotesHCCprogressionbysuppressingBreastcancermetastasissuppressor1expression.OncolRes,2018.

[9]Wang,G.,etal.,MicroRNA-493-5ppromotesapoptosisandsuppressesproliferationandinvasioninlivercancercellsbytargetingVAMP2.IntJMolMed,2018.

[10]Hongdan,L.andL.Feng,miR-3120-5ppromotescoloncancerstemcellstemnessandinvasivenessthroughtargetingAxin2.BiochemBiophysResCommun,2018.

[11]Wang,C.,etal.,miR-28-5pactsasatumorsuppressorinrenalcellcarcinomaformultipleantitumoreffectsbytargetingRAP1B.Oncotarget,2016.

[12]Hong,J.,etal.,Phosphorylationofserine68ofTwist1byMAPKsstabilizesTwist1proteinandpromotesbreastcancercellinvasiveness.CancerRes,2011.71(11):p.3980-90.

[13]Park,S.Y.,etal.,FrondosideAhasananti-invasiveeffectbyinhibitingTPA-inducedMMP-9activationviaNF-kappaBandAP-1signalinginhumanbreastcancercells.IntJOncol,2012.41(3):p.933-40.

[14]Almeida,M.I.,etal.,Strand-SpecificmiR-28-5pandmiR-28-3pHaveDistinctEffectsinColorectalCancerCells.Gastroenterology,2012.142(4):p.886-896.e9.

[15]Kanai,M.,etal.,AberrantexpressionsofHOXgenesincolorectalandhepatocellularcarcinomas.OncolRep,2010.23(3):p.843-51.

[16]Palakurthy,R.K.,etal.,EpigeneticsilencingoftheRASSF1AtumorsuppressorgenethroughHOXB3-mediatedinductionofDNMT3Bexpression.MolCell,2009.36(2):p.219-30.

[17]Xu,J.,etal.,[Corrigendum]miR-28-5ppromotesthedevelopmentandprogressionofovariancancerthroughinhibitionofN4BP1.IntJOncol,2017.50(6):p.2236.

[18]Oberst,A.,etal.,TheNedd4-bindingpartner1(N4BP1)proteinisaninhibitoroftheE3ligaseItch.ProcNatlAcadSciUSA,2007.104(27):p.11280-5.

[19]Anantharaman,V.andL.Aravind,TheNYNdomains:novelpredictedRNAseswithaPINdomain-likefold.RNABiol,2006.3(1):p.18-27.

[20]Shi,X.andF.Teng,Down-regulatedmiR-28-5pinhumanhepatocellularcarcinomacorrelatedwithtumorproliferationandmigrationbytargetinginsulin-likegrowthfactor-1(IGF-1).MolCellBiochem,2015.408(1-2):p.283-93.

[21]Goto,M.,etal.,IGF1-inducedAKTphosphorylationandcellproliferationaresuppressedwiththeincreaseinPTENduringluteinizationinhumangranulosacells.Reproduction,2009.137(5):p.835-42.

[22]Koti,M.,etal.,IdentificationoftheIGF1/PI3K/NFkappaB/ERKgenesignallingnetworksassociatedwithchemotherapyresistanceandtreatmentresponseinhigh-gradeserousepithelialovariancancer.BMCCancer,2013.13:p.549.

[23]李为光，姚玮艳，汤玉茗，黄佳，钟捷.微RNA-28-5p在胰腺癌患者血清中的异常表达及其作用研究[J].内科理论与实践，2017.

[24]Chen,R.,etal.,DownregulationofASPP2improveshepatocellularcarcinomacellssurvivalviapromotingBECN1-dependentautophagyinitiation.CellDeathDis,2016.7(12):p.e2512.

[25]Peng,Y.,etal.,ABHD5interactswithBECN1toregulateautophagyandtumorigenesisofcoloncancerindependentofPNPLA2.Autophagy,2016.12(11):p.2167-2182.

通讯作者：杨志雄，研究方向：肺癌，职称：主任医师，通讯地址：广东省湛江市霞山区广东医科大学附属医院，邮箱：yangzhixiong068@126.com.