抗肿瘤血管生成制剂治疗中晚期肝癌的临床分析

抗肿瘤血管生成制剂治疗中晚期肝癌的临床分析

王立成

哈尔滨第一工具制造有限公司职工医院黑龙江哈尔滨150000

摘要：目的：探讨抗肿瘤血管生成治疗中晚期肝癌的临床疗效。方法：选取2014年6月～2016年6月我院收治36例中晚期肝癌患者的临床资料进行回顾性分析。结果：经临床治疗完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）13例，疾病稳定（SD）20例，进展（PD）1例，缓解率（CR+PR）41.66%。结论：肿瘤血管形成为治疗靶点的药物，抗血管形成药物（TAI）与化疗联合用于治疗晚期恶性肿瘤，已经取得了令人振奋的临床效果。有效改善患者生活质量，延长患者生存时间，为治疗肝癌非手术的首选方法。

关键词：肝癌；抗肿瘤血管生成制剂

肿瘤的靶向治疗取得很大进展，成为肿瘤临床研究的热点，并对某些肿瘤取得明显疗效。针对原发性肝癌（下称肝癌）的靶向治疗亦引起进一步重视。肝切除术是目前肝癌治疗最有效的根治性手段，对于不能手术切除的肝癌可考虑从器官（组织）、细胞和分子3个水平实施靶向治疗。肿瘤的靶向治疗主要是指分子靶向治疗。针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。肿瘤分子靶向治疗是当今临床研究最活跃的领域之一[1]。选取2014年6月～2016年6月我院收治36例中晚期肝癌患者的抗肿瘤血管生成治疗方法进行分析如下。

1资料与方法

1.1一般资料本组收治的中晚期肝癌患者36例，所有患者均经病理及肝穿活检诊断为中晚期原发性肝癌。其中男10例，女26例。年龄47~73岁，平均年龄65±3.5岁。预计生存期大于3个月以上。

1.2方法GE-MOX-B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究，具体用药：第1个周期为14天，单独给予贝伐单抗10mg/kg，以后每个周期为28天，贝伐单抗10mg/kg在第1、15天给药，GEM1000mg/m2，按10mg/（m2·min）的固定速率，在第2、16天给药，L-OHP85mg/m2，同样在第2、16天给药。贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。这两种药物治疗晚期肝癌的开放性Ⅱ期临床研究，贝伐单抗10mg/kg，14天1次，应用联合厄洛替尼150mg口服，每天1次，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应，并按RECIST标准评价疗效。

1.3疗效评价标准完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；病病进展（PE）：基线病灶长径总和增加≥20%或发现新病灶；疾病稳定（SD）：病灶长径总和有上但未达到PR或增加但未达到PD。

2结果

经临床治疗完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）13例，疾病稳定（SD）20例，进展（PD）1例，缓解率（CR+PR）41.66%（15/36）。

3讨论

血管生成即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物，如人重组血管内皮抑素和人重组抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体（avastoin，贝伐单抗）等抗血管形成药物（TAI）已经陆续上市。这些药物与化疗联合用于治疗晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤，已经取得了令人振奋的临床效果[2]。

肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。

贝伐单抗是一种针对VEGF的149kDa的重组人单克隆IgGl抗体，由93％人源和7％的鼠源部分组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成[3]。VEGF是体内一种强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF过表达的肝癌患者有更差的生存和预后。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。

沙利度胺近年来，由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此又重新受到重视。临床研究显示，沙利度胺对多发性骨髓瘤单药即有明显疗效，联合地塞米松后效果更加显著，另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及艾滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗瘤活性。发现可能对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200mg/d的剂量长期维持治疗[4]。沙利度胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，未来应深入观察其联合其他化疗药物或分子靶向药物的情况。

血管内皮抑素作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。成功地采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素（YH-16）。经过临床试验，证实YH-16联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间，业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤，不少学者也应用恩度来治疗HCC，苗头可喜，值得进一步关注。

一般认为，肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展，多靶点抑制剂的良好效果，因此联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。未来应重点研究多种分子靶向药物的联合应用（如多激酶抑制剂联合如抗血管形成药物贝伐单抗、重组人血管内皮素和西妥昔单抗），或者分子靶向药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物如GEM、L-OHP、CPT-11及xeloda等，并且要进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，以探索晚期肝癌治疗的最佳方案。

参考文献：

[1]方建林（综述），郑传胜（审校）.肝癌抗肿瘤血管生成研究进展[J].临床放射学杂志，2005，24（9）：824-826

[2]郝代钧，李伟，樊建淑.抗肿瘤血管生成联合介入治疗中晚期肝癌的临床观察[J].中国医药科学，2013.3（11）：190-191

[3]陈光，王广义，李玉林，所剑.抗肿瘤血管生成联合变压化疗治疗进展期肝癌的研究[J].医学研究杂志，2002，31（9）：30-31

[4]孙惠川.肝癌肿瘤血管生成研究的回顾与展望[J].世界科学，2005（7）：14-15