他汀类药物除调脂作用外的临床多效性

他汀类药物除调脂作用外的临床多效性

宋柳全

宋柳全（广西医科大学第七附属医院/广西梧州市工人医院广西梧州543001）

【摘要】他汀类药物的调脂作用在临床上的应用效果已得到肯定，本文参阅最新的文献资料，对他汀类药物除调脂作用外在临床上的多效性进行综合和归纳。他汀类药物具有治疗骨质疏松、肾脏疾病、阿尔茨海默病、抗肿瘤、凝血系统疾病、心脑血管疾病等的作用，为临床应用他汀类药物提供一定的理论依据。

【关键词】他汀类药物非调脂作用临床应用多效性

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）17-0102-02

他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，主要包括普伐他汀（Pravastatin）、洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、氟伐他汀（Fluvastatin）、阿抚伐他汀（Atorvastatin）及西立伐他汀（Cerivastatin）等等，能与HMG-COA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性，具有显著的调脂作用。但近年来的临床研究证明，他汀类药物除了具有很好的降脂作用外，还具有多种调脂外的临床作用，现综述如下。

1.治疗骨质疏松，刺激骨形成

他汀类药物通过阻断HMG-COA还原酶，使其直接的下游代谢产物甲羟戊酸盐也被抑制，而甲羟戊酸盐可抑制骨形态发生蛋白-2（BMP-2）基因的启动及新骨生成。张柳[1]等所做实验表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加速骨折愈合的作用。梁春雨[2]等亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度，具有促进骨折愈合的作用。曾天舒[3]等认为辛伐他汀可以促进成骨细胞增殖，且在一定范围内存在明显量效关系。谢莲娜[4]的研究表明，应用阿托伐他汀治疗1年，在降低血LDL-C水平的同时能明显增加老年冠心病患者的手指骨密度（BMD）,提示阿托伐他汀可能在预防冠心病患者心脏事件的同时具有改善老年冠心病患者骨质疏松，预防骨折事件的作用。国外学者的研究也证实他汀类药物使用者髋部骨折发生率均显著降低[5];高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物后髋骨和椎骨的BMD较对照组明显升高[6]。由此可见他汀类药物能促进骨骼形成，可用于治疗骨质疏松症、骨折、原发性或继续性甲状旁腺机能亢进、转移性骨病、溶骨病等疾病。虽然他汀类药物对骨质疏松的临床疗效属于回顾性观察性研究，缺乏大规模的前膽性临床试验，目前上市的他汀类药物被用作全身刺激剂时疗效并不理想，与其主要作用肝细胞的HMG-COA还原酶和肝组织相比，它们在其他组织中的分布浓度非常低[7]。如能证实他汀类药物的疗效，那么骨质疏松的治疗将进入一个新的阶段。

2.治疗肾脏疾病

马林霞[8]等报道，他汀类药物联合应用川芎嗪治疗早期糖尿病肾病得到较满意的效果，51例早期糖尿病肾病患者随机分为两组，对照组25例，口服辛伐他汀20mg/d；治疗组26例，在口服辛伐他汀基础上，每日静脉给予川芎嗪200mg加入250ml盐水中静滴，两组疗程均为28d。结果显示：尿白蛋白（UAER）的排泄率治疗组明显优于对照组〔p＜0.05〕。刘建建[9]等的研究提示辛伐他汀能显著降低尿蛋白，平均下降率达45%。李树岗[10]等使用辛伐他汀20mg+来氟米特20mg,治疗狼疮性肾炎，qd,疗程为6个月，结果显示有效率达到93.3%。目前认为，他汀类药物具有非依赖调脂的肾脏保护作用，在肾脏疾病的治疗中已得到广泛应用。其作用机制可能是抑制包括调节细胞增殖/凋亡平衡、炎性细胞因子，从而抑制细胞内信号传导，并进一步通过抑制细胞增殖，诱导其凋亡，调节细胞因子和生长因子的合成，减少细胞外基质合成，促进其降解[11]。，有研究发现，经辛伐他汀治疗后，高胆固醇患者血清的炎症标记物C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-2）、白细胞介素（IL-6）、IL-8的水平显著降低，减轻炎症反应，防止血栓形成，白细胞黏附，抑制单核细胞活化和转化，利于改善肾血流动力学和内皮功能，抑制肾脏单核细胞聚集，系膜细胞增殖和聚集[12]。直接激活血管内皮细胞中一氧化痰合酶，引起NO释放，减少氧自由，内皮素生成及平滑肌细胞增殖和移行，延缓或逆转动脉粥样硬化，改善肾小球、肾小管缺血，从而减少蛋白尿，改善肾功能[13]。因此，他汀类药物可用于肾动脉粥样硬化、肾病综合征、糖尿病肾病、肾移植等的治疗。

3.治疗阿尔茨海默病（AD）

AD是老年痴呆中最常见的一种类型，高胆固醇血症，高血压等是冠心病和AD共同的危险因素。高血脂会导致动脉血管狭窄，增加冠心病发病的危险性；也影响脑动脉，促使脑动脉中心β-淀粉样蛋白堆积在脑细胞间隙，形成老年斑。老年斑是早老性痴呆的典型标志，与脑细胞死亡有关，可导致记忆力逐渐丧失，人体功能逐渐衰退[14]。他汀类药物具有降低AD风险系数的功效，Sidera等[15]的研究结果进一步表明，细胞内高胆固醇水平可使β分泌酶结构中成熟低聚糖的糖基化作用减弱，而阿托伐他汀则可使该作用增强，从而减弱β分泌酶的作用。服用他汀类药物的人群AD发病率比对照组降低70%[16]。他汀类药物能减少β-淀粉样蛋白（Aβ）形成，调节胆固醇并降低AD发生，对神经元具有保护作用，其机制可能与降低了血浆中胆固醇水平，使淀粉样前体蛋白酶（APP）活性减弱，Aβ10和Aβ12的合成和积累受到抑制[17]，从而阻止老年斑的形成等的因素有关。因此，鉴于目前临床上对AD等缺乏有效的治疗药物，为今后对他汀类药物进行AD防治应用研究提供广阔空间。

4.抗肿瘤作用

目前认为，肿瘤细胞具有无限的增殖能力。他汀类药物抑制肿瘤细胞增殖，促使其凋亡，增强化疗效果，并降低抗肿瘤药物毒性。当洛伐他汀与多柔比星合用时可减缓结肠癌生长。洛伐也汀也能增强其他化疗药物如顺铂、舒林酸的疗效[18]。有学者发现30μmol/L洛伐他汀作用48h可诱导前列腺癌细胞凋亡；另外，他汀类药物还可抑制白血病细胞间皮瘤细胞、胰腺癌细胞、结肠癌细胞等多种肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡[19]。其机制可能与其干扰Ras/Rho家族三磷酸鸟苷酶功能，抑制特定细胞周期依赖蛋白酶的活性，激活细胞周期依赖蛋白酶抑制物这些功能有关[20]。

5.对凝血/纤溶系统的影响

动脉粥样硬化病人发生血栓的可能性增大，是因为血小板聚集性及其释放的血栓素A2(TXA2)增加，TXA2能促进血小板聚集和血管收缩，改变血小板膜的组成。他汀类药物减少TXA2生成，改变血小板膜胆固醇含量，减少血小板聚集，提高组织型纤溶酶原激活剂表达，组织型纤溶酶原激活剂抑制物（PAI1）及纤维蛋白原下降，IL-6亦减少[17]。有学者证实，氟伐他汀和辛伐他汀以剂量依据的方式降低培养的人巨噬细胞组织因子的活性，降低受乙酰化LDL刺激的巨噬细胞组织因子的表达。高胆固醇血症患者接受他汀药物治疗后，升高的血溶纤维蛋白原含量、凝血酶、抗凝血酶Ⅲ复合物纤维蛋白肽A、血栓调节素、PAI1水平均显著降低，表明血栓形成，纤溶之间的失衡可以通过他汀类药物的治疗而得到逆转[22]。

6.治疗心脑血管疾病

6.1治疗心绞痛

胡曙云[23]将48例不稳定型心绞痛患者随机分为治疗组24例和对照组24例。对照组给予硝酸酯类药物、肠溶阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、低分子肝素等基础治疗，治疗组在对照组的基础上加用普伐他汀10mg，qn，两组疗程均为3个月。结果显示：治疗组心绞痛有效率为（91.7%），对照组为（79.2%）；治疗组心电图变化有效率为（83.8%），对照组为（69.5%）两组间比较治疗组明显优于对照组（p<0.05）。刘铁成[24]等研究亦表明：辛伐他汀对稳定型心绞痛患者QT间期离散度（QTd）显著降低，能有效地降低心律失常的发生。这与他汀类药物改善血管内皮功能、抗氧化、应激抗炎特别是减轻心肌细胞的重构有关。

6.2治疗慢性心力衰竭（CHF）

吴辉[25]等报道将50例慢性心力衰竭患者随机分为对照组23例和治疗组27例。治疗组在对照组常规治疗的基础上加服阿托伐他汀10mg，qn，疗程均为4周。结果显示两组患者治疗前后左室射血分数（LVEF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6水平两组间差异均有显著意义（P<0.05）。说明阿托伐他汀可降低CHF患者血清细胞因子浓度，从而减缓心脏损伤的进程，保护和改善CHF患者的心功能。

6.3治疗急性脑梗死

张林根[26]将165例急性脑梗死患者按入院前是否已经使用他汀类药物分为他汀治疗组（57例）和非他汀治疗组（108例），对两组患者的神经功能缺损进行评分，出院时他汀治疗组神经功能转归良好者比非他汀治疗组明显很多（P<0.01）。李洪生[27]等将124例患者按入院先后顺序1：1随机分为治疗组和对照组，对照组给予丹参滴丸或维脑路通；治疗组给予阿司匹林+他汀类药物，两组均连续用药三周，分别比较治疗前、后每例患者的神经功能评分，结果显示：14d、21d治疗组神经功能改善明显优于对照组。表明他汀类药物能改善急性脑梗死患者出院时神经功能转归。

6.4治疗高血压

王洋[28]等选择高血压病患者，随机分为治疗组和对照组各90例，对照组采用常规降压药物治疗，治疗组每晚睡前加服普伐他汀20mg。与对照组对比，治疗组的ABP、DBP明显下降(p<0.01),表明普伐他汀能够改善高血压的病情。

综上所述，他汀类药物除具有调脂作用外，在临床上还具有很多有益的作用，需要及时总结，进一步研究其药理作用并扩大应用范围，更好地发挥其防病治病的作用。

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