盐酸曲马多滴丸的滴制工艺研究

盐酸曲马多滴丸的滴制工艺研究

张庭辉

张庭辉（连云港市妇幼保健院江苏连云港222000）

【摘要】目的对盐酸曲马多滴丸剂型的制备工艺进行研究。采用正交试验法选取最佳制备工艺。方法通过对盐酸曲马多滴丸制备过程的试验，确定了药物与基质的比例。选择药液温度、冷凝液上部温度、滴头与冷凝液的距离、滴速等4因素,每个因素取三个水平，按L9(3)4正交表安排试验。讨论了影响滴丸圆整度及丸重差异的因素。结果盐酸曲马多与基质的用量配比：药物：PEG-4000：PEG-6000：吐温-80为0.6：1.5：1：0.5，采用药液温度为70℃，冷凝液上部温度为30℃，滴头与冷凝液的距离7cm，以30滴min-1的滴速滴入二甲基硅油中的工艺条件最佳。结论该制备工艺制备方法简便易行，适用于滴丸剂型的工业化生产。

【关键词】盐酸曲马多滴丸正交试验

盐酸曲马多，是一种作用于中枢神经系统强效镇痛剂,具有水溶性好，镇痛作用较强，不抑制呼吸，成瘾性、耐受性和依赖性低等特点[1]，在临床上广泛用于术后及其他原因所致中度、重度、急慢性疼痛的治疗。盐酸曲马多的常用剂型为普通片剂，服用方法每次50－100mg（1－2片），每日2－3次。为了减少服药次数，提高患者的顺应性，降低由于峰浓度过高而引起的副作用，将其开发成12小时服用一次的缓释滴丸，有较好的社会效益和经济效益。

滴丸剂，是固体或液体药物与固体基质加热熔化混匀后，经适当口径的管口滴出所需剂量的液滴，在不相溶的冷凝液中收缩冷凝成球形或各种扁圆形的滴丸，供内服、腔道或配制溶液等用。

滴制法制丸早在1933年已应用于药剂上并设计出相应的滴丸设备。1958年国内有人用滴制法制备了酒石酸锑钾滴丸。但直到近几年才有了较大的发展。由于滴丸是一种疗效迅速，能大幅度减少难溶性药物的粒度，同时增大其扩散面积，有利于药物的溶出，故生物利用度较高[2]。

本文以正交试验设计筛选最佳工艺，以外观、丸重差异和溶散时限为指标[3]。

1仪器及试剂

1.1仪器

滴丸试验机，自制；501型超级恒温水浴，上海市实验仪器厂；HH-2型数显恒温水浴锅，常州国华电器有限公司；托盘天平，北京市宣武区天平厂；2RS-8G智能溶出试验仪，天津大学无线电厂；BSIIOS型电子分析天平，北京塞多利斯天平有限公司。

1.2试剂

PEG4000，天津天泰精细化学品有限公司T.T.R.C，分析纯；PEG6000Bio.Basicinc.Unit11-12,315Steelcase,EastMarkhamOntarioL3R2R5Canada，分析纯；吐温-80，天津市博迪化工有限公司，化学纯；盐酸曲马多（TH)，黑龙江多多药业有限责任公司；二甲基硅油，成都市联合化工试剂研究所，化学纯。

2实验方法与结果

2.1正交试验

通过单因素考察后，初步确定制备缓释滴丸的基质种类与处方，PEG4000：PEG6000：吐温80：TH比例为1.5：1：0.5：0.6，二甲基硅油为冷凝液。在此基础上采用三因素三水平L9（34）的正交设计方案，进一步考察冷凝液上部温度、滴速、滴口到液面距离及滴制温度对滴丸成型率的影响。正交设计因素及水平见表1。

表1因素水平表

表3方差分析表

F0.1（2，9）＝3.01F0.05（2，9）＝4.26F0.01（2，9）＝8.02

2.2验证实验

我们用优选的滴丸成型工艺条件A1B2C3D1，即冷凝液上部温度30℃，滴速30滴/min，滴头到冷凝液距离为7cm，滴制温度为70℃，进行了3批中试放大试验，并作制剂通则规定的质量检查，结果见表2-6。结果表明，三次测定结果一致，说明该工艺稳定可行。按照本文的制备方法及选择的最佳工艺条件制备的滴丸，球形圆整，表面光滑，质地软硬适中，成型率较高。

表4验证试验结果

3讨论

影响盐酸曲马多滴丸剂成型的因素较为复杂，本文的正交试验是在预试验的基础上，选取了对滴丸成型影响较为显著的因素进行的，其他一些因素的影响也不容忽视。粘度对滴丸的大小有一定影响，粘度大，丸重大，粘度小，丸重小；冷凝液选用液体石蜡，因密度和基质相差较大，滴丸下降速度快，冷凝不彻底，易聚堆，二甲基硅油与液体石蜡界面温差大，对于滴丸成型也不利；要使滴丸保持较好的圆整度，不仅与上述因素有关，而且与滴头口径光滑度有关。如果滴头口径有裂口、毛刺或螺纹，滴制的滴丸不圆整并伴有小液滴而形成子母丸，丸重份量变轻而导致不合格，丸重差异也增大超过标准限度。

滴丸成型因素受多种因素影响，因此，难于用某一个指标来衡量，本文采用圆整度、丸重变异系数，成形率等三个指标，评定工艺的优劣。结果更可靠合理。

在制取滴丸过程中，滴丸的成型主要取决于滴丸液滴的内聚力(Wc)是否大于药液与冷却液的粘附力(Wa)，即成形力=Wc—Wa，当成形力为正值时，液滴才能成丸形。配制溶液时，可加入适量吐温-80，其主要作用是增加药液的内聚力(Wc)，使溶液成形力为正值，同时还可促进TH熔融，有利于滴丸成形。

参考文献

[1]盐酸曲马多包衣缓释片的制备及体外释药行为.沈阳药科大学学报，2008,25(5).

[2]周长征.缓释滴丸的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(3):250～252.

[3]李宁,冯兆佳,叶秀金,等.白芍总苷缓释滴丸的制备研究[J].中草药,2009,40(6):1388.