恩替卡韦治疗慢乙肝患者远期临床疗效及安全性研究

恩替卡韦治疗慢乙肝患者远期临床疗效及安全性研究

程岩耿家宝王敏汪茂荣

程岩1,2耿家宝1(通讯作者)王敏1汪茂荣1

(1中国人民解放军第八一医院全军肝病中心江苏南京210002)

(２江苏省东海县石榴镇卫生院江苏连云港222300）

【摘要】目的评价恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的远期临床疗效及安全性。方法2006年1月至10月在门诊和住院的慢性乙型肝炎患者27例，其中HBeAg阳性患者16例，HBeAg阴性患者11例，均口服恩替卡韦片抗病毒治疗。结果治疗12周ALT复常率、HBVDNA转阴率、e抗原血清转换率分别为66.7%（18/27）、18.5%（5/27）、0，治疗24周分别为96.3%（26/27）、66.7%（18/27）、18.8%（3/16），治疗48周分别为100%（27/27）、96.3%（26/27）、31.3%（5/16），治疗72周分别为100%（27/27）、100%（27/27）、43.8%（7/16），治疗6年分别为100%（27/27）、100%（27/27）、56.3%（9/16）。恩替卡韦治疗6年，所有患者均未出现明显临床不良反应。结论恩替卡韦能长期持续抑制病毒复制，疗效与安全性良好。

【关键词】恩替卡韦慢性乙型肝炎疗效安全性

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0062-02

慢性乙型肝炎（慢乙肝）治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，美国、欧洲、亚太肝病学会的慢乙肝防治指南中基本一致[1-4]。我国现有慢性HBV感染者9300万人，其中慢乙肝患者约2000万人，未经有效治疗的慢乙肝患者中，大约有40%最终发展为肝硬化及相关并发症，如原发性肝癌[5]。抗病毒为慢乙肝患者的关键治疗措施，有效的抗病毒治疗可以改善生活质量和延长存活时间，对于有适应证，只要条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗药物可分为核苷（酸）类似物、干扰素两大类，恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，具有快速抑制病毒复制、耐药率低的特点，为抗病毒治疗的一线药物，本文就恩替卡韦的长期疗效及安全性研究结果报道如下。

1对象与方法

1.1病例选择纳入自2006年１月至2006年7月解放军第八一医院全军肝病中心门诊及住院接受恩替卡韦抗病毒治疗的慢乙肝患者共27例。入选标准：年龄16-65岁的慢乙肝患者，ALT>2×正常值上限（UNL），HBV-DNA>104copies/ml，诊断符合2010年“慢性乙型肝炎防治指南”中诊断标准。所有病人均为初次接受抗病毒治疗，抗病毒治疗前12月内未接受任何免疫调节药物治疗。排除标准：同时感染HAV、HCV、HDV、HEV或其他类型的病毒；合并肝硬化、肝细胞癌、代谢性肝病、自身免疫性肝炎；妊娠或哺乳；研究开始前1年内曾酗酒或吸毒；伴有其他严重疾病（恶性肿瘤、严重的心肺疾病、肾功能不全等）。

1.2研究方案27例患者均给予口服恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司生产），5mg，1次/d。

1.3观察指标筛选及基线评估指标包括病史、体格检查、HBV-DNA定量、血清免疫学指标、生化指标及病毒学；分别于抗病毒治疗第12、24、48、72周检测一次血清生化学、病毒学、血清免疫学指标，其后每6个月监测一次。密切观察药物的临床不良反应。

1.4疗效判断主要指标为：治疗12周、24周、48周、72周HBV-DNA的水平；治疗24周、48周ALT复常率。次要指标为：治疗48、72周HBeAg血清转换率。

2结果

2.1一般资料与基线特征本研究共纳入患者27例，其中男性24例，女性3例，年龄18～65岁，平均39.5±9.9岁，中位数39岁，均具有2005年“慢性乙型肝炎防治指南”中抗病毒治疗适应症，详见表1。

2.2早期（12周、24周）抗病毒疗效12周ALT复常率、HBV-DNA转阴率、e抗原血清转换率分别为66.7%（18/27）、18.5%（5/27）、0，治疗24周分别为96.3%（26/27）、66.7%（18/27）、18.8%（3/16），详见表1。

2.3中期(48周、72周)抗病毒疗效治疗48周ALT复常率、HBV-DNA转阴率、e抗原血清转换率分别为100%（27/27）、96.3%（26/27）、31.3%（5/16），治疗72周分别为100%（27/27）、100%（27/27）、43.8%（7/16），详见表1。

2.4远期抗病毒疗效治疗6年ALT复常率、HBVDNA转阴率、e抗原血清转换率分别为100%（27/27）、100%（27/27）、56.3%（9/16）。治疗期间，所有患者均为出现病毒学、生化学突破。

2.5恩替卡韦的安全性抗病毒治疗6年，所有患者均未发生任何严重不良事件。定期随访生化、血常规等相关指标均无明显异常。

3讨论

恩替卡韦于2005年11月被中国食品药品监督管理局批准上市，具有起效快、迅速抑制HBV-DNA复制、远期耐药率低、安全性良好等优点。恩替卡韦是一种环戊基脱氧鸟苷类似物，可通过3个环节抑制HBV的复制：HBV-DNA正链的合成；前基因组mRNA逆转录负链的形成；HBV多聚酶的启动[6]。国外相关临床研究表明，恩替卡韦可长期持续抑制HBV复制，恩替卡韦治疗初治慢乙肝患者5年病毒学应答率可达95%以上，耐药率仅为1%左右[6,7]。恩替卡韦的不良反应少，易于耐受，与治疗剂量相关的不良反应基本与安慰剂相似，且都是轻度、可逆的，主要有疲劳、嗜睡、失眠、头晕等[8]，目前尚无关于因药物副作用停药的报道[10-13]。

国内关于恩替卡韦远期疗效及安全性研究非常有限，香港一项临床研究表明，对于基线水平HBV-DNA>8log10copies/ml和HBV-DNA<8log10copies/ml患者，恩替卡韦治疗3年HBV-DNA转阴率分别为76%、100%[14]。本研究中，27例慢乙肝患者接受恩替卡韦治疗6年，血清HBV-DNA均持续低于检测下限，提示恩替卡韦可长期持续抑制HBV复制，且安全性良好，随访期间无1例患者因药物不良反应停药，与以往报道一致。

欧洲和北美3项关于恩替卡韦单药抗病毒治疗1-2年的研究结果提示，HBeAg阳性、HBeAg阴性的患者HBV-DNA阴转率分别61%-100%和92%-100%，HBeAg血清转换率为8-44%，HBsAg血清清除率为1-10%[9-11]。本研究中，恩替卡韦治疗12周、24周、48周、72周ALT复常率分别为66.7%、96.3%、100%、100%，治疗12周、24周、48周、72周HBV-DNA转阴率分别为18.5%、66.7%、96.3%、100%，治疗12周、24周、48周、72周HBeAg血清转换率分别为0、18.8%、31.3%、43.8%，治疗6年HBeAg血清转换率提高至56.3%，且有1例患者取得HBsAg血清清除，该研究结果提示，随着治疗时间的延长，生化学应答率、血清学应答率和病毒学应答率均有所提高，发生HBsAg血清清除的几率逐渐增加。由于HBeAg的血清转换率随治疗时间延长逐渐提高，延长疗程可减少停药后复发的几率，因此，对于条件允许的患者，可以适当延长抗病毒治疗疗程。

综上所述，恩替卡韦治疗慢乙肝能快速、强效地抑制HBV复制，临床疗效显著，安全性高，耐受性好，可作为首选的一线抗病毒药物，值得临床推广应用。由于本研究入组的病例数较少，恩替卡韦治疗我国慢乙肝患者的远期临床疗效及安全性仍需大样本、多中心临床研究进一步证实。

参考文献

[1]ChineseSocietyofHepatologyandChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation.TheguidelineofpreventionandtreatmentforchronichepatitisB[J].ZhonghuaGanzangbingZazhi,2005,13(12):881-891.(inChinese)

中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2005，13(12)：881-891.

[2]LokAS,McMahonBJ.ChronicHepatitisB[J].Hepatology,2007,45(2):507-539.

[3]LiawYF,LeungN,KaoJH,etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2008update[J].HepatolInt,2008,2(3):263-283.

[4]EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB[J].JHepatol,2009,50(2009):227-242.

[5]LeeW.HepatitisBvirusinfection[J].NEnglJMed,1997,337:1733-1745.

[6]TenneyDJ,RoseRE,BaldickCJ,etal.Long-termmonitoringshowshepatitisBvirusresistancetoentecavirinnucleosidenavepatientsisrarethrough5yearsoftherapy[J].Hepatology,2009,49(5):1503-1514.

[7]ChangTT,LaiCL,KewYS,etal.Entecavirtreatmentforupto5yearsinpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisB[J].Hepatology,2010,51(2):422-430.

[8]TenneyDJ,LevineSM,RoseRE,etal.Clinicalemergenceofentecavir-resistanthepoatitsBvirusrequiresadditionalsubstitutionsinvirusalreadyresistanttolamivudine[J].AntimicrobAgentsChemother,2004,48(9):3498-3507.

[9]ButiM,MorillasRM,PrietoM,etal.Aviralloadreduction>3logat12weekofEntecavirtreatmentcorrelatedwithHBeAgseroconversioninHBeAgpositivepatients.Resultsfromareal-lifesettingstudy[J].Hepatology,2010,52(Suppl1),Abstract409.

[10]RidruejoE,AdrovarR,CocozellaD,etal.EffectivenessofentecavirinchronichepatitisBNUC-na?vepatientsinroutineclinicalpractice[J].IntJClinPract,2011,65(8):866-870.

[11]CareyI,NguyenH-L,JoeD,etal.De-novoantiviraltherapywithnucleos(t)ideanaloguesin‘real-life’patientswithchronichepatitisBinfection:comparisonofvirologicalresponsesbetweenlamivudine+adefovir,entecavirvstenofovirtherapy[J].Hepatology,2011,54(Suppl1):1022A,Abstract1396.

[12]ZoutendijkR,ReijndersJG,BrownA,etal.EntecavirtreatmenforchronichepatitisB:adaptationisnotneededforthemajorityofna?vepatientswithapartialvirologicalresponse[J].Hepatology,2011,54:443-451.

[13]LamperticoP,ViganoM,SoffrediniR,etal.Entecavirmonotherapyfornuc-naivechronichepatitisBpatientsfrom?eldpractice:highef?cacyandfavorablesafetypro?leover3years[J].Hepatology,2011,54(Suppl1):1043A,Abstract1436.

[14]YuenMF,SetoWK,FungJ,etal.Threeyearsofcontinuousentecavirtherapyintreatment-na?vechronichepatitisBpatients:viralsuppression,viralresistance,andclinicalsafety[J].AmJGastroenterol,2011,106:1264-1271.

表1慢乙肝患者基本资料及血清生化学、病毒学、免疫学指标

★表示未出现血清学转换