JAK3抑制剂治疗类风湿性关节炎的最新研究进展

JAK3抑制剂治疗类风湿性关节炎的最新研究进展

奚正德

奚正德(上海交通大学医学院免疫学上海200025)

【中图分类号】R45【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）03-0155-02

CP-690550项目介绍

一、项目概况

1.开发品种：CP-690550原料。

2.申报类别：化药一类。

3.适应症：预防肾脏移植中出现的急性排斥反应和类风湿关节炎的治疗。

二、项目特点

1.项目介绍

CP-690550是由辉瑞公司(Pfizer)开发的一种新型蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)抑制剂,能有效地、选择性地抑制JAK3并且阻断细胞因子信号和细胞因子诱导的基因表达,而对与其他细胞因子和受体磷酸化有关的JAK酶家族成员没有抑制作用,提示该药可能不会产生与免疫抑制相关的不良反应,可用于器官移植和治疗各种自身免疫性疾病。

根据辉瑞公司获得的专利报道,以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料,通过还原氨化、催化氢化等步骤可得CP-690550的外消旋体;而采用一种选择性的手性合成可得纯3R,4R-异构体。

本品分子式:C16H20N6O

化学结构式:

CAS:477600-75-2

1.药理药效用从昆虫细胞或大肠杆菌中纯化得到的蛋白进行的体外试验表明,CP-690550能有效抑制JAK3的活性(IC50=1nmol/L)。该药对JAK2和JAK1的抑制活性分别是对JAK3的1/20和1/100,而对其它30种酶的活性更低:对蛋白激酶2(ROCK2)的IC50值大于3μmol/L,对细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)、表皮生长因子受体(EGFR)、丝裂原活化蛋白激酶2/细胞外信号调节激酶2(MAPK2/ERK2)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷脂酰肌醇32激酶(PI3K)的IC50均大于10μmol/L。

经渗透压泵每日给C57BL/6小鼠使用CP-680550(1.5～15mg/kg)后,小鼠的淋巴细胞亚型呈时间和剂量依赖性降低;给药21天后,小鼠的脾NK1.1+TCRβ-细胞数量减少了96%。

CP-690550(1、10或30mg/kg,po,3周或14天)可选择性减少短尾猴体内NK细胞和CD8+T细胞数量,并均呈剂量和时间依赖性。

另外,通过多个动物器官移植模型对CP-690550的免疫抑制作用进行的研究结果表明,使用本品(81±71)和(136±45)ng/mL后,心脏移植小鼠的生存期中位数(MST)明显延长,可保留移植物(maintaingraft)28天以上的药物半数有效浓度约为60ng/mL。对接受移植的实验鼠的外周血和被移植心脏中的RNA进行检测,发现CP-690550能极其明显地抑制粒酶B(granzymeB)、Fas配体(FasL)、激活正常T细胞表达和分泌的调节物(RANTES)、γ-干扰素(IFN-γ)诱导的单核因子(MIG)和IP-10的表达。

给行异位肾脏移植术的短尾猴使用CP-690550(po,bid,所用剂量控制在能使12小时内的血药谷浓度达到1～147ng/mL的范围内)后,移植肾脏的存活时间为(53±7)天,而对照组为(7±1)天;在肾脏移植90天后进行的组织学检查结果表明,该药使移植物排斥反应时间明显延长;对照组动物MST为(7±1)天,而用药组为(46±7)天;同时用药组动物体内NK细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞数量也明显减少。

此外,用不同种属大鼠之间的主动脉或气管移植模型进行的实验均表明,CP-690550具有较好的抗排异作用。对胶原和佐剂诱导的大、小鼠关节炎模型进行的实验也表明,CP-690550能降低类风湿关节炎的发病率。

2.临床研究

在一项为期29天的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的临床研究中,28名接受肾移植的病情稳定者每日2次使用不同剂量(5、15和30mg)的CP-690550,两个低剂量组的病人还同时加用固定剂量的钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂、霉酚酸脂(mycophenolatemofetil,MMF)及激素。对CP-690550的药动学参数进行测定的结果表明,以上3种剂量的CP-690550在病人体内的AUCτ值分别为273、1090和1420ng.h/mL;当CP-690550与钙调神经磷酸酶抑制剂合用时,CP-690550浓度略有升高,提示两种治疗方案之间存在相互影响;而CP-690550与MMF之间无明显的相互作用,与对照组相比,合并用药组病人体内的霉酚酸浓度没有显著差异。

CP-690550的不良反应主要为感染[治疗组22例中有12例(12/22),安慰剂组6例中有3例(3/6)]及胃肠道病症状(治疗组为7/22,安慰剂组为2/6),程度为轻到中度,经适当治疗后可以控制。本品15和30mg组的病人在用药至14天时,血红蛋白最低水平比给药前下降了10%～13%,但这一变化是可逆的。用药期间病人的血压、心率、Q-Tc间期、血糖、肝肾功能均未见明显变化;中性粒细胞、血小板和单核细胞数量亦无明显改变,但血中CD19+细胞数量趋于增多,CD56+细胞趋于减少,而CD3+、CD4+和CD8+细胞无明显变化。

在一项有61名肾移植患者参加的为期6个月的多中心、随机、平行、开标记设计的Ⅱa期试验中,他克莫司组和CP-690550低剂量组(每日2次、每次15mg)的受试者,同时加用IL-2受体拮抗剂、MMF(2g/d)和激素;但CP69055高剂量组(每日2次,每次30mg)由于出现过度免疫抑制引起的多瘤病毒相关性肾病,停用了IL-2受体拮抗剂,并减少了激素的用量。在该项试验中,未出现死亡病例,亦无移植物失功、恶性肿瘤等事件发生。他克莫司组、CP-69055015mg和30mg剂量组分别有2、3、7位病人未能完成试验。三个试验组中最常见的不良事件是胃肠道症状,分别有12、11、13位病人有此症状,出现全身性紊乱(generaldisorder)的病例数分别为11、11、10人。CP-690550高剂量组中发生明显感染和巨细胞病毒(CMV)病的病人数分别为12人和4人,他克莫司组为5和0人,CP-690550低剂量组为8和2人。各组病人的白细胞数量和血红蛋白水平无明显差异,但CP-690550组病人的血脂[包括低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和三酰甘油]含量比他克莫司组升高了15%～27%。经活检证实,他克莫司组、CP-690550低剂量组和高剂量组在肾移植后6个月发生急性排斥反应的病例数分别为1、1、4例。

264名中、重度活动性类风湿性关节炎患者(至少有9处关节疼痛或压痛,6处关节肿胀和全身炎症)参加了为期6周的Ⅱa期试验,实验为随机、双盲、安慰剂对照设计,参加本实验的受试者对甲氨蝶呤或肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂不能耐受或无应答。在试验期间,受试者分别接受3种剂量的CP690550(5、15或30mg,bid.),并停止使用抗风湿药(DMARDs)或生物治疗,但仍可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)、昔布类药物、低剂量糖皮质激素和镇痛药。结果,最常见的不良反应为头痛和恶心,且发生率呈剂量依赖性增高;在本品5mg和30mg剂量组中分别有1名和2名受试者出现中性粒细胞数量减少;15mg和30mg剂量组的感染发生率均为30.4%,而安慰剂组为2612%。接受CP-690550治疗的病人出现剂量依赖性的LDL和HDL水平升高,平均血浆肌酐浓度也发生可逆性升高(0.04～0.06mg/dL)。根据美国风湿病学会制定的抗风湿疗效标准、疼痛评价分级、健康评定调查问卷/功能障碍指数(HAQ-DI)和SF-36v2TM健康调查量表计分,CP-690550各剂量组病人在用药第一周的关节炎症状、功能残疾和健康状况均有改善,到第6周时,在使用CP690550的病人中,达到ACR20(改善程度为20%)、ACR50(改善程度为50%)、ACR70(改善程度为70%)的人数比例分别为70%～81%、33%～54%、13%～28%,而安慰剂组则分别为29%、6%和3%;CP-690550能明显改善疼痛状况,15和30mg剂量组在整个用药期间都表现出此效,而5mg剂量组在用药第4和第6周时可见此疗效;在用药第6周时,CP-690550的3个剂量组中有57%、75%、76%的病人HAQ-DI分值明显降低(小于013个单位),而安慰剂组仅为36%。所有剂量组从给药第1周至第6周SF-36v2TM分数都有明显改善。

此外,本品对银屑病也有效,病人能较好地耐受CP-690550(5、10、20、30或50mg,bid.或60mg,qd.,连续14天使用),最常见不良反应是轻度头痛和恶心;在50mg剂量组中,出现轻微的、可逆性的中性粒细胞数减少;除5mg剂量组外,其他各剂量组均出现淋巴细胞亚群(包括CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD56+、CD19+细胞)的显著变化,但这些变化并无规律。除最低剂量组外,所有剂量组在第14天时,银屑病病损面积和严重程度指数(mPSAI)均得到明显改善,而且呈剂量依赖性;根据医师总体评价(PhysicianGlobalAssessment,PGA)的得分,在第14天时,有3个剂量组(20、30、50mg)病人的病情得到了改善。另外,在30mg剂量组,4例皮肤活检中发现有3例出现角蛋白16表达的完全逆转,提示该药有可能逆转银屑病的超常增生和其它病理学途径,但在本品低剂量(5mg和10mg)组和安慰剂组中未见此情况。

3.目前进展

CP-690550正在继续进行Ⅱ期临床试验,适应证为预防肾脏移植中出现的急性排斥反应和类风湿关节炎的治疗。

三、研发情况

我公司已经完成该原料药的合成及制剂工艺的研发。