厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效观察

黄同海王正林少霖杨林

黄同海王正林少霖杨林（暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院胸外科518020）

【摘要】目的评价厄洛替尼联合全脑放疗(WBRT)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者脑转移的疗效和毒副反应。方法24例均为不能耐受化疗或化疗失败的NSCLC脑转移患者，接受WBRT（40Gy/20次/4周）并同期口服厄洛替尼150mg/d。放疗结束后3个月复查脑MRI，观察肿瘤大小，定期每3个月一次进行临床疗效评价直至疾病进展。结果24例患者中，CR2例，PR17例，SD5例，PD0例。客观缓解率（CR+PR）为79.2%，疾病控制率（CR+PR+SD）为100%。中位疾病进展时间为8.1个月，中位总生存时间为10.4个月。乏力、皮疹和腹泻为主要不良反应。结论厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC患者脑转移具有较好临床疗效，毒副反应可以耐受，生存期延长。

【关键词】肺肿瘤脑转移厄洛替尼全脑放疗

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）13-0028-01

肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一，NSCLC约占所有肺癌的80%，其中30%的NSCLC在疾病过程中发生脑转移，一旦发生脑转移，预后极差，自然中位生存期仅1-2个月[1]。脑转移瘤治疗方法主要有WBRT、立体定向放射、外科手术和化疗，但整体疗效未获得突破性进展。厄洛替尼是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，目前已被NCCN指南列入二、三线治疗放化疗失败的NSCLC患者的标准治疗之一。本文回顾分析了我科2008年-2011年间应用厄洛替尼联合WBRT治疗24例NSCLC脑转移患者的情况，主要观察这种治疗方法的疗效和毒副反应。

1资料和方法

1.1一般资料

2008年1月至2011年3月深圳市人民医院胸外科收治经病理确诊肺癌且头颅增强CT或MRI证实2个病灶以上脑转移的24例患者，其中腺癌20例，鳞癌4例；男性9例，女性15例。年龄45-78岁，中位年龄54.7岁。所有病例均为不能耐受化疗或化疗失败的脑转移患者，病灶分布以顶叶、额叶、颞叶居多。入组条件：有可测量的病灶；KPS评分70分以上；患者预期生存3个月以上；血常规、肝肾功能及心电图正常。

1.2治疗方法

采用直线加速器8MV-X线全脑放疗，所有患者均接受了全脑放疗。分割方式为2Gy/次，5次/周，总剂量40Gy，4周完成。放疗同时给予厄洛替尼150mg口服，每日一次，服药时间至少30天或直到疾病进展或患者不能耐受。放疗期间给予甘露醇、地塞米松等减轻颅内水肿。

1.3疗效及毒副反应评价

近期疗效评价按RECIST实体瘤疗效评价标准，对脑转移灶的变化分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）。客观缓解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。生存时间定义为从开始放疗并服用厄洛替尼到死亡或末次随访日期，疾病进展时间（TTP）定义为从开始放疗并服用厄洛替尼到疾病进展。总生存时间定义为开始服用厄洛替尼至任何原因引起的死亡或末次随访时间。所有患者均接受定期随访。按美国NCI-CTC3.0版毒性分级标准评价毒副反应。

2结果

2.1近期疗效

本组24例患者均能耐受治疗，在治疗期间无死亡病例，在治疗期间无颅内、外疾病进展病例。CR2例(8.3%)，PR17例(70.8%)，SD5例(20.8%)，PD0例。ORR（CR+PR）为79.2%，DCR（CR+PR+SD）为100%。

2.2生存率和进展时间

中位随访时间12个月（5-36月），接受治疗患者的中位无进展生存时间为8.1个月，中位总生存时间为9.9个月，1年及2年生存率分别为41.7%(10/24)及20.8%（5/24）。

2.3不良反应

厄洛替尼的常见不良反应轻微，多为乏力（91.6%）、Ⅰ-Ⅱ度皮疹（83.3%）及腹泻（37.5%），本组未发生Ⅲ度以上毒副反应。

3讨论

NSCLC发生脑转移后不仅中位生存时间短，预后差，还严重影响患者的生活质量。NSCLC脑转移治疗上除了孤立病灶可以选择手术或立体定向放疗外，全脑放疗仍是目前多发脑转移病灶的标准治疗方式，但仅使大部分患者的中位生存时间延长4-6个月。化疗药物由于难以进入或较少透过血脑屏障而对脑转移灶作用有限。

厄洛替尼是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能竞争性地结合ATP，抑制EGFR细胞内酪氨酸激酶区域的自身磷酸化，阻断下游信号传递，从而抑制肿瘤的增殖、侵袭及转移，促进肿瘤细胞凋亡的作用。2003年Villano等[2]首次报道了一例TKIs治疗NSCLC脑转移有效的患者，随后有学者陆续开展TKIs治疗NSCLC脑转移的研究。关于厄洛替尼治疗NSCLC脑转移的报道多为小样本的回顾性研究。VonPawel等[3]报道2例既往接受过放疗的NSCLC脑转移患者脑转移灶进展后，使用单药厄洛替尼，原发灶与转移灶均部分缓解，生存时间分布为18个月和15个月。2011年，美国临床肿瘤学年会上公布一项厄洛替尼联合WBRT治疗伴脑转移的NSCLCⅡ期研究结果显示，厄洛替尼联合WBRT可明显延长中位PFS至10.9个月[4]。同年，Wu等[5]在世界肺癌大会上公布一项厄洛替尼二线治疗晚期无症状脑转移NSCLC患者的Ⅱ期研究（CTONG0803）结果显示，厄洛替尼治疗率ORR达56.3%，中位PFS为10.1个月，6个月生存率87%，1年生存率74%。本研究结果显示ORR为79.2%，DCR为100%；中位无进展生存时间为8.1个月，中位总生存时间为9.9个月，1年及2年生存率分别为41.7%及20.8%。高于既往化疗或化疗联合WBRT治疗NSCLC脑转移的报道。说明厄洛替尼能为脑转移患者带来生存获益。厄洛替尼治疗脑转移可能的机理：①厄洛替尼作为小分子化合物本身即可部分通过血脑屏障，再加上脑转移及先前的放疗原因致血脑屏障破坏，血管通透性增高进而提高厄洛替尼的局部浓度。②厄洛替尼的主要代谢产物OSI-420与其有相似的药动学特性，也可阻断EGFR的激活和相关的下调信号传导，而OSI-420与厄洛替尼相比更易透过血脑屏障[6]。

尽管TKIs治疗NSCLC脑转移疗效明显，但临床上经常发现TKIs在有效治疗NSCLC颅外病灶过程中出现脑转移，或者NSCLC脑转移在TKIs治疗有效后再次进展。对于厄洛替尼治疗颅内转移失败后的策略，Clarke等[7]报道厄洛替尼高剂量脉冲式的给药方法（1000-1500mg/周）可以获得更高的脑脊液浓度。Dhruva等[8]报道1例厄洛替尼治疗NSCLC脑膜转移失败后的患者换用600mg/4天的厄洛替尼治疗有效。同样在1例厄洛替尼治疗NSCLC脑转移失败的报道中，300mg/2天厄洛替尼的给药方式可以使脑部病灶明显缩小[9]。

综上所述，厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移，具有较好的临床疗效，患者耐受性良好，毒副反应轻微，改善患者临床症状，延长生存时间。可作为NSCLC脑转移的一种治疗选择。由于本组资料例数偏少，前瞻性、随机、多中心、大样本的临床试验值得进一步研究。

参考文献

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