生物可降解聚乳酸及其复合物在医学中的研究进展

生物可降解聚乳酸及其复合物在医学中的研究进展

盖立婷姚金丹徐山山牟胤赫张琦吴梓齐王

盖立婷姚金丹徐山山牟胤赫张琦吴梓齐王珂

（吉林大学口腔医院吉林长春130021）

【摘要】目的：聚乳酸（polylacticacid,PLA）为热塑性脂肪族聚酯，是一种生物可降解高分子材料，因其具有良好的生物相容性、生物可降解性和生物可吸收性，又因其具有无毒副作用、无刺激性、可塑性好、便于加工等特点，现被公认为新世纪最有前途的生物医用材料。现对聚乳酸及其复合物的在医学中的研究进展做一综述。

【中图分类号】R319【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）02-0001-03

1.生物可降解材料

20世纪80年代开始生物材料的重点逐渐由不可降解生物材料转向可降解生物材料，此后生物降解材料大量应用于医疗器械中。生物可降解材料是指在随着受损组织的愈合能通过生物体内水解、酶解及细胞吞噬等作用逐渐降解被机体吸收，最终通过新陈代谢等自然途径而消失，植入材料的位置而修复后的组织完全替代的一类材料。与非生物可材料相比，生物可降解材料在生物医学领域中由许多优势：（1）良好的组织相容性：植入体内不会引起毒副作用或持续的炎症反应；（2）适当的保质期限：在特定的时间内，不会因与生物组织直接接触而降低其效能与使用寿命；（3）与创口愈合或组织再生一致的时间；（4）具有一定的机械性能，材料在降解过程中机械性能改变与创口愈合或组织再生的要求相一致；（5）降解产物无毒且能通过新陈代谢从体内完全清除；（6）有一定的渗透作用及可塑性。

2.聚乳酸可降解聚合物

聚乳酸（polylacticacid，PLA）为热塑性脂肪族聚酯，是一种生物可降解高分子材料，是一种无毒、无刺激性，具有良好的生物相容性、可吸收性和便于合成的一类聚合物。聚乳酸可在再生资源的基础上生产，其降解产物为乳酸、CO2和H2O，均是无害的天然小分子。对于聚乳酸及其复合物的研究一直是生物降解性高分子材料的研究领域的热点。

1932年，Carothers（DuPont）首次发现聚乳酸，他在冷凝水循环冷却及真空条件下加热聚乳酸却只能制得低分子量聚乳酸，当时的问题是如何增加聚乳酸的分子量。在1954年，DuPont公司通过丙交酯开环聚合法制得分子量高的聚乳酸并获得专利。Santis和Kovacs在1968年首次报道PLA的a晶系为伪斜方晶体，其分子链构象为左旋螺旋[1]。1974年，名为Vicryld的聚乳酸基聚合物显微外科手术可吸收缝合线首次于美国问世，此后，聚乳酸可降解生物材料广泛应用于医疗领域中。如今，聚乳酸已经是美国食品和药物管理局（FDA）认可的食品和药物缓释载体等医药应用的生物降解聚合物。

聚乳酸的性能是近年来广泛研究的课题，由于乳酸是手性分子，它以两种立体异构形式存在：L-（+）-乳酸和D-（-）-乳酸或（R）-乳酸，因此聚乳酸亦有左旋聚乳酸（L-PLA）、右旋聚乳酸（D-PLA）和外消旋聚乳酸（DL-PLA）之分。自1987年以来，学者不断对L-乳酸和D-乳酸的立体复合物的合成、结构、功能特性和适用范围进行了研究，为了克服单纯的左旋聚乳酸（L-PLA）的降解速度慢和高结晶度已引起身体的炎症反应等缺点，左旋聚乳酸（L-PLA）常与外消旋聚乳酸（DL-PLA）共聚，以利用后者低结晶度及快速降解速度来调节其性能。

2.1聚乳酸在医学中的应用

2.1.1外科手术缝合线手术缝合线可分为可降解和不可降解两种，前者手术缝合后可在体内降解吸收，而后者必须在手术后拉出，这样不仅增加了患者的痛苦，同时也增加了医生的工作量。1962年，美国Cyanamid公司用聚乳酸制成了性能较好的可吸收缝合线。1966年，Kulkarni等报道了聚左旋乳酸手术缝合线的合成和生物可降解性。20世纪70年代，商品名为Dexon医用缝合线已应用于市场。现在的研究主要集中在合成高分子量PLA，改进缝合线加工工艺，光学活性聚合物的合成。聚乳酸缝合线具有良好的抗张强度，随着伤口的愈合体内的缝合线自动缓慢降解。

近二三十年来，人们不断对可吸收缝合线进行改进，目前最大的障碍是可吸收缝合线的降解速率与修复组织的愈合速率难以同步。降解速率过快，无法满足伤口愈合的需要；降解速率过慢，伤口愈合后易留下斑痕。理想的缝合线可在人体内保持较长时间的强度，并在伤口愈合后快速吸收。人体不同的部位愈合时间不同，因此需要开发多样性的缝合线。还有人研究新型的涂层材料，以控制缝合线在人体内的降解速率。我国可吸收缝合线多数靠进口，相比于西方发达国家，国产可吸收缝合线还有一定差距，比如：质量不稳定，难以获得令人满意的力学性能；不能生产高档次的可吸收缝合线，应用也有一定限制；植入后期反应和并发症等方面的问题。缝合线的多功能化如在缝合线中掺入抗炎药来抑制局部炎症及异物排斥反应也在研究中。

2.1.2骨折内固定及骨修复临床上治疗骨折的内固定物以金属材料为主，金属材料生物相容性差，在体液环境中易腐蚀。大量证据表明，坚硬接骨板加压内固定在使骨折发生一期愈合的同时，可诱发局部骨质疏松。由于固定骨板，皮质骨孔隙率过度增加，壁变薄，骨力学性能下降，因而在固定骨板取出之后，或承重开始后，固定骨段有再骨折的可能[2]，为了克服金属内固定材料的缺点，从20世纪60年代起国外就开始研究可吸收内固定材料。Cuttright认为，良好的骨折内固定物应具备以下条件：(1)足够的强度及稳定的固定；(2)良好的组织相容性；(3)促使骨折早日愈合；(4)尽可能少的并发症。如前所述，能在生物体内被降解的高分子聚合物主要有聚酯类、聚原酸酯类、聚酐类、聚碳酸酯类、聚氨基酸类等。范仲凯等用重组人骨形态发生蛋白-2/PLGA/纤维蛋白胶修复兔桡骨缺损，具有良好的成骨活性，可以很好地修复兔桡骨缺损且成骨质量好，能达到骨性愈合和髓腔再通，降解效果理想，显著促进了兔桡骨缺损。

将羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和PLA复合后形成的人工骨修复材料，可获得特定的技术性能和微观结构。而与骨组织无机成分相似的HA成分，令材料具有抗压强度高、细胞亲和力好的特点，HA还能提供物理屏障，协调控制复合材料的微观结构，使得复合材料的降解速度可控，同时还提高了材料的骨结合能力和生物相容性。此外，PLA植入人体后降解形成酸性产物，可引起无菌性炎症反应，但HA在酸性介质中溶解度提高，形成微碱性环境，可与酸性降解产物发生反应，降低材料内部酸性降解产物的自催化效应及其产生速度，对其周围pH值下降有一定缓冲作用。随着研究的不断深入，HA-PLGA必将替代目前临床上广泛应用的不锈钢等金属材料，在临床骨折内固定及骨缺损修复中发挥巨大的作用。

2.1.3组织工程支架材料组织工程支架是组织工程化组织的最基本构架，为细胞和组织生长提供适宜的环境，并随着组织的构建而逐渐降解和消失，从而将新的空间提供给组织和细胞。该结构是细胞获取营养、气体交换、废物排泄和生长代谢的场所，是形成新的具有形态和功能的组织、器官的基础。组织工程支架材料是组织工程学研究的热点，它的开发具有广泛的应用前景和潜在的巨大经济效益。

聚乳酸作为组织工程支架材料，早期通过在材料上培养组织细胞，并逐渐生长成组织和器官，与此同时，聚乳酸缓慢降解并最终被肌体吸收。Taboasb等利用CT与计算机辅助技术制备了PLA-HA复合的梯度材料。他们首先利用烧结的方法制备了具有两种不同孔结构的HA支架，再将熔融的PLA浇铸在HA支架的模具部分上成型，最后用溶剂将HA支架中模具部分溶解，就得到了具备层状化学结构和特殊物理性能的复合支架。Kim等用猪膀胱粘膜下基质中提取出的胶原蛋白与PLGA制备了支架，将人羊膜液干细胞粘附于支架上进行增殖，该支架能够使细胞成骨基因表达上调，碱性磷酸酶活性和钙含量增加，矿化速率加快，可促进成骨分化，是一种有开发潜力的骨组织工程材料。杨斌等制备了载有角质细胞生长因子的PLGA纳米微球，接种毛囊干细胞并进行培养，微球可提供细胞特定生长环境，使干细胞定向分化，构建组织工程皮肤。Xu等[3]制备壳聚糖微球，然后复合到纳米羟基磷灰石/聚乳酸-羟基乙酸（nHA/PLGA）支架上，形成双重缓释作用，并测量对牛血清白蛋白的释放效果。

2.1.4药物缓释材料药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的。

作为药物缓释载体的材料，是药物缓释体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，并且降解过程发生的时机要合适。

聚乳酸早在1977年便得到美国FDA的权威认可，其用于控制聚酯类缓释药物的基质可在体内降解为乳酸，易从体内排出而不积蓄，自临床应用伊始便成为医用手术缝合线以及注射用微囊、微球等的基础材料或辅料。目前，PLGA已广泛用于多种形式的控释制剂中，可作为注射、口服、生物黏附系统、植入剂和膜剂的主要释药组分。如用于抗生素及抗癌用药、多肽药物及疫苗、激素及计生用药、解热镇痛药、神经系统用药等。而且，科学家还正在积极研究利用超高速无针注射系统经皮导入微球的方法，将其透过角质层释放到表皮和真皮内，可以达到不引起疼痛，患者十分愿意接受的临床好效果[4]。

Zhang等采用物理诱导法将聚乳酸与甲氧基聚乙烯醇共聚，其共聚物具有荧光性质，还可成为药物缓释载体。Negrin等用聚乳酸包载美沙酮制成膜片，其中美沙酮的含量为65%，这种膜片可持续释放药物1个月。膜片植入小鼠背部皮下，血液中的美沙酮浓度维持在200μg/L左右，且1个月内药物浓度不会下降。吴建锋等制备了用于肿瘤化疗的甲氨蝶呤-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（MTX-PLGA）纳米囊，并考查M其体外释放特性。虽然PLGA因其性质优良而在近年的微球研究中备受关注，但是，影响此类微球质量的因素较多，除受药物、载体本身理化性质的影响外，制备方法对微球的外观、粒径、载药量、包封率和体外释药等方面也有重要影响。

2.1.5眼科植入材料随着眼表组织工程重建技术的发展，眼科临床中各类可导致患者失明的眼表疾病获得了新的治疗途径。临床认为，目前最理想的利用组织化工程建立的眼表植片是采用降解材料作为支架，进行体外细胞培养获得多层细胞，并获取与供体眼角膜或者结膜相类似的富含活性细胞的眼表植片，其能够有效修复因各类因素引起的眼表损伤[5]。

用PLGA膜包裹多孔羟基磷灰石义眼台，生物相容性佳，可减少刺激和不良反应，还可使植入操作简单化。李运等用新西兰大白兔12只（24眼）研究预防小梁切除术后滤过泡黏连的较理想的聚乳酸类材料，得出聚乳酸类膜可以有效地预防青光眼滤过术后的瘢痕形成，其中以聚D，L乳酸/乙交酯（PDLLA/GA）组效果最佳。，用含地塞米松60ug与PLA制成直径及厚度为1mm的粒状地塞米松－DSS，证实地塞米松－DSS比地塞米松滴眼液能更有效地减轻术后炎症反应，且无明显的不良反应，是安全有效的治疗方法，目前此剂型已在眼科临床上使用。Lee等将化学修饰的PLGA作为结膜重建材料，在体外将角膜上皮细胞和间质成纤维细胞悬液种植于材料进行观察，证明所有修饰的PLGA都能提高细胞的粘附和增生。

对于生物可降解材料的形态结构以及部分理化性质目前尚不完全明确，相关研究认为其分子量的均一性等因素对于其性质具有较大的影响，而目前所能达到的生物技术尚不能获得均一分子量的产物，这使得生物可降解材料的大规模生产受到了限制。此外，生物可降解材料的降解过程实际上是一个酶解过程，目前对于其体内降解机制还不明确，因此还不能精确地控制其降解时间。

2.1.6口腔医学中应用在口腔医学领域，用PLA制作的材料有：PLA内固定系统(微夹板、螺钉)、骨移植网架及BMP载体、引导组织再生膜、组织工程支架、口腔美容材料、可降解手术缝线、药物缓释胶囊等。

2.1.6.1PLA微夹板、螺钉SuuornenR等发现该类可吸收性聚合材料有足够的强度，可以用于领面部骨折的内固定。其生物相容性良好、在体内逐步降解，该区域由新生骨组织替代。James选用聚L乳酸与聚DL乳酸共聚物(70:30)微夹板、螺钉对10例颅领面部骨折、肿瘤术后畸形、唇愕裂病人进行内固定，发现该内固定系统易于操作、手术时间缩短、固定强度足够、稳定性高。传统的金属夹板虽然具有足够的强度保证骨折的愈合，但可能发生异物反应，也可能因为应力中断导致骨质疏松与骨吸收最后发生病理性骨折。

2.1.6.2PLA引导组织再生膜引导组织再生(guidedtissueregeneration，GTR)技术是一种可促进种植体周围骨缺损修复的切实可行的手段，是用外科的方法放置一个物理屏障来选择性地分隔不同的牙周组织，阻止牙龈上皮和牙龈结缔组织向根面生长，造成空间，诱导具有牙周组织再生潜力的牙周膜细胞冠向移动并生长分化，实现牙周膜、牙槽骨、牙骨质再生，形成牙周新附着。

李莉对家犬牙种植体周围骨缺损区覆盖国产消旋聚乳酸膜，可保持形态约8周，骨缺损区未见纤维组织长入，形成的新生骨小梁密度、数量明显高于未覆膜组，且无明显炎症反应。此法还可用于牙周病的治疗。张静等对比了牙周膜细胞在无纺型和网格型聚乳酸纳米纤维膜上的生长行为，探讨支架结构对细胞生长的影响。结果表明，网格型聚乳酸纳米纤维膜的拉伸断裂应变略大，两种纳米纤维膜都显示出促进细胞增殖的效果，其中网格型聚乳酸纳米纤维膜的促进效果比无纺型聚乳酸纳米纤维膜更加明显。

理想的GTR膜材料应具有以下特性：生物相容性好；硬度及柔韧性适当、可保护血凝块；良好的骨引导性；可吸收、无需二次手术取出。PLA膜的优良性能不仅符合上述要求，而且因为可吸收性而适合应用于眼翻瓣术和半厚瓣提升术。也适合应用于口腔种植手术中组织瓣与骨膜的缝合，可增强组织与种植体的适应性。该膜虽有一定缺陷，但PLA-GTR技术已成为治疗种植体周骨缺损与牙周炎骨缺损时可选用的成熟方法。

2.6.1.3PLA组织工程再造术支架细胞外基质的性质是影响组织工程成败的主要因素之一。ECM不仅为细胞生长提供支持和保护，更重要的是细胞与ECM的相互作用调节细胞的形态发生过程，影响细胞生存、迁移、增殖和功能代谢。目前应用最多的ECM材料是PLA与PLA-PGA共聚体。Ishaug等将大鼠骨髓基质细胞种植于PLGA泡沫，再将复合物移植于大鼠肠系膜观察其成骨能力，组织学检查发现7天后复合物中即可见矿化骨组织。Vacanit等将PLA、PGA用作软骨细胞体外培养基质材料，通过组织工程方法获得新生软骨成功。翁雨来等证明注人成骨细胞和软骨细胞的三维生物支架，植入体内后，可以形成功能与形态相似裸状突的复合组织。目前，PLA通过组织工程学方式，在实验研究中可以制作外形与功能都与人体正常组织相似的组织结构，从而达到形态恢复与功能重建。虽然PLA，PGA及其共聚物是应用最为广泛的组织工程细胞外基质材料，但亦存在亲水性差，细胞吸附能力较弱，机械强度不足，及易引起无菌性炎症等缺点，需要更深入的研究。

3.展望

聚乳酸及其共聚物由于其生物相容性、可降解性及类似于塑料的优良性能，并可用传统的加工设备和工艺，预示其具有广阔的应用前景。近年来聚乳酸新的用途不断被开发，已经成为目前医药领域中应用最广泛和最有前景的高分子材料。

【参考文献】

[1]DeSantisP，KovacsAJ.Molecularconformationofpoly(S-lacticacid)[J]Biopolymers，1968，6(3):299-306.

[2]DelucaPA，etal.JBoneJionSurg，1988，70A(9):1372-1376.

[3]XuY，LiY，ChenL，etal.JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearch，2010，14(3):452-456.

[4]张桂锋，马喜锋，张桂平.聚乳酸及其共聚物在药物缓释体系中的研究及应用[J].医疗保健器具，2007，9:21-23.

[5]胡惠静，卢婷利，陈涛，等.生物医用眼科材料的研究[J].材料导报，2009，23(7):93-100.