改善脓毒症凝血异常的治疗研究进展

改善脓毒症凝血异常的治疗研究进展

张李萍钱义明

张李萍钱义明（上海中医药大学附属中西医结合医院上海200437）

【中图分类号】R63【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）04-0046-02

脓毒症（sepsis）系由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），故此抗炎治疗一直是脓毒症治疗和研究的重点。近年来已有研究证实，凝血系统异常在脓毒症的发生、发展过程中具有重要的作用。有研究认为，脓毒症主要是由炎症反应、凝血活化及纤溶抑制相互作用形成的级联反应过程，其中凝血系统激活是脓毒症的重要环节[1]。脓毒症时凝血系统激活，促进了炎症的进一步发展；同时，炎症也可引起凝血系统激活，凝血系统异常与炎症的“双向交叉对话”，共同促进了脓毒症的发生、发展。因此，研究凝血系统在脓毒症中的作用有助于研究脓毒症复杂的发病机制，从而为脓毒症治疗提供新的思路和方法。本文拟对近年国内外在改善脓毒症凝血异常方面的治疗做一概述。

1.肝素的使用肝素素来是经典抗凝药物，它可以阻断凝血过程中的多个环节。现在对于肝素的应用趋于早期，现公认高凝期是治疗DIC的最佳时期；随着抗凝药物使用的研究进展，肝素趋于小剂量运用。另外，肝素的应用因根据不同病因、不同疾病的不同时期采取不同的治疗方案。但对于有出血倾向的患者是否应当使用肝素目前仍存在争议。2005年Slofstra等进行重症脓毒症和MODS造模，用内毒素注入大鼠体内，造模前对观察组和对照组分别给予低分子肝素(LMWH)和盐水，以观察LMWH在重症脓毒症引起的DIC中抗凝和抗炎作用。研究结果显示，LMWH可提高抗Ⅹa因子活性，减少组织器官微血栓的形成，减少器官损伤，提高生存率(观察组为50%，对照组为25%，P=0.06)，但LMWH对炎症因子TNF-α、IL-6等无明显抑制作用[2]。任黎勃等对65例脓毒症急性肾损伤患者研究发现，治疗组治疗后TNF-α、IL-6、PT、D-dimer水平和APACHEⅡ评分均低于对照组，纤维蛋白原和血小板水平都高于对照组，提示LMWH可能通过抑制促炎介质所触发的凝血级联效应改善肾功能[3]。

2.AT-Ⅲ的使用AT-Ⅲ在肝素存在的条件下，它作为丝氨酸蛋白酶抑制剂对诸多凝血酶及炎性因子的灭火作用可显著增强。在动物实验中，AT-Ⅲ已被证实可以提高动物的生存率[4]。临床试验显示，AT-Ⅲ可以防住脓毒性休克及DIC，故在欧洲国家，被广泛使用，有良好地运用前景。

3.TFPI的使用TFPI是体内直接可以特异性抑制TF活性的蛋白酶抑制剂。近年动物实验研究显示，血浆中TFPI的含量对于机体各脏器的纤溶沉积及防止凝血因子的消耗有显著作用[5-6]。作为一种治疗脓毒症的新药，它的安全性及生物活性已在人类一期、二期临床试验中得到证实。在试验过程中证实了受试者可接受的安全范围及良好地耐受性从而没有加重出血倾向[7]。

4.APC的使用C蛋白是一种天然的抗凝物质。APC的使用已在动物实验证明可以降低血浆D-dimer及IL-6的水平。1998年进行的一个多中心随机对照研究证实运用APC后脓毒症患者28天的病死率明显下降，并得出了如下较为安全有效的治疗方案：24μg/（kg?h）×96小时[8]。

5.水蛭素的使用水蛭素是目前发现的最强的特异性凝血酶抑制剂，它的N端能封阻凝血酶的活性位点。它的变异体中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ具有抗凝作用，可以和凝血酶以1：1的形式结合形成不可逆的复合物，从而抑制凝血酶的作用[9]。水蛭素的特异性作用不依赖于AT-Ⅲ作为辅助因子，鲜有过敏反应，且有不易与血小板结合、稳定性较好、皮下注射生物利用度高等特点。

6.Arixtra的使用Arixtra是一个高选择性Xa因子抑制剂，它可以和AT-Ⅲ结合使AT-Ⅲ发生不可逆的构象改变，增强AT-Ⅲ对Xa因子的亲和力，抑制血栓形成[10]。Arixrta皮下注射生物利用度高，起效快，临床应用简便。

7.糖皮质激素的使用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)对免疫及炎症反应有重要调节作用，故理论上脓毒症时使用GC可能会对凝血紊乱产生影响。2004年国内有研究指出小剂量氢化可的松可能有利于改善脓毒性休克早期大鼠的凝血紊乱，大、中剂量对脓毒性休克早期大鼠凝血紊乱的改善并不明显，但尚无临床依据[11]。周涛等报道，在大肠杆菌致早期休克大鼠肺损伤模型中，小剂量氢化可的松组的糖皮质激素受体（GR）表达水平明显高于大、中剂量组，而且炎症因子水平亦以小剂量组最低，GR与ICAM-1、iNOS的表达呈负相关[12]。

8.尿激酶的使用尿激酶（uPA）是从健康人新鲜尿液中分离提取的一种丝氨酸蛋白酶，它可以激活纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，并且能够防止血栓进一步形成。有报道证实，小剂量尿激酶、低分子肝素均可降低血栓前体白蛋白（TpT）在血浆中的浓度，但对预后是否有影响并未得到证实[13]。但是，因为尿激酶可激活纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，应用时可能会引起出血。

9.乌司他丁的使用乌司他丁(ulinastatin,UTI)是1909年由Beuer和Reih在人类尿液中发现的一种蛋白酶抑制剂(UTI)，具有稳定溶酶体膜，有对多种蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用[14]。UTI可以降低血浆纤维蛋白原，改善炎症因子导致的病理性高凝状态[15]。通过肠源性脓毒症大鼠实验研究发现，UTI可减轻脓毒症期间蛋白C含量的降低程度，有效改善脓毒症期间的抗凝抑制和继发性纤溶亢进，从而降低TT、活化APTT延长程度，抑制纤维蛋白原的降解，保护血小板数量和功能，一定程度上阻断凝血-炎性反应间交替影响的恶性循环，减轻由于凝血系统异常导致的组织器官损害，保护靶器官[16]。

小结

综上所述，脓毒症的发病机制十分复杂，并非一个单因素促成的疾病，它不仅与凝血、纤溶及炎症反应相关，亦和免疫应答、内分泌、神经调节关系密切。凝血系统只是脓毒症发展中的一个重要因素，但凝血异常在脓毒症中的作用和机制随着人类对疾病从分子层面到细胞层面认识的水平不断深入，有待进一步研究与优化。在治疗上，这势必对脓毒症的临床治疗提供了更广阔的思路和空间，对于开发和研制作用于多环节的新药提供了新的平台和对策，同时，更为综合的治疗亦将在今后的临床治疗中取得突破性的进展。

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