IL-6与狼疮性肾炎的关系研究进展

IL-6与狼疮性肾炎的关系研究进展

褚夫宝阿福秀王爱兵胡文博

（1青海省人民医院肾内科青海西宁810001）

（2青海省交通医院肾内科青海西宁810001）

【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)是一种涉及多系统损害的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎是其主要并发症之一。SLE的发病机制目前仍不是十分明了，但有很多促炎症因子在其发病中起了很重要的作用，研究表明，IL-6作为促炎症因子，是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生的多效性细胞因子，IL-6通过其独特的受体系统能产生很多生物活性。本文拟就IL-6与狼疮性肾炎的关系研究进行综述，以探讨IL-6在狼疮性肾炎中的作用，从而为今后更进一步了解SLE的发病机制以及进行SLE靶向治疗提供依据。

【关键词】系统性红斑狼疮；狼疮性肾炎；IL-6

【中图分类号】R593.24【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）21-0007-03

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身多器官系统的自身免疫性疾病，SLE患者体内能产生大量能损害多个器官的特异性自身抗体。目前认为，其发病机理与遗传易感因素和环境因素有关[1]。临床表现多种多样，涉及皮肤、肾脏、肺、血液、神经等多个系统和脏器[2]。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)患者最常见的继发性疾病，约25%的患者因终末期肾衰竭而死亡。目前LN的发病机制尚不明确。近年来文献报道，B细胞在机体狼疮性肾炎的自身抵御过程中发挥重要作用，而其高度活化与白细胞介素(IL)-6的活性密切相关[2]。本文就IL-6与LN关系的研究进展进行综述。

1.IL-6的概述

1.1IL-6/IL-6R家族的生物学特性

IL-6是一种多效性前炎症细胞因子，有多种生物活性，以自分泌，旁分泌，内分泌3种形式对不同器官产生不同效应，包括介导炎症反应，免疫反应等。IL-6在许多炎症性疾病中高表达，如RA，SLE，Cron's病等[3]，IL-6与多种细胞因子相联系。IL-6亚家族成员包括：IL-6，LIF，OSM，CNTF，IL-11，CLC，IL-27等。上述所有的细胞因子均需与受体亚单位gp130结合并通过gp130传导信号，不同的细胞因子与gp130结合部位不同并与自身免疫病的发生具有密切的关联性[4]。

IL-6作用主要是促进T细胞活化和B细胞的分化，以及调节急性期反应；后来发现IL-6有类似激素的属性会影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统以及神经心理行为方面[5]。人体内正常情况下，血清中IL-6水平较低，只有(1～5)pg/mL，但是在有炎症时，比如脑膜炎球菌时血清IL-6水平可以达到μg/mL级别[6]。

IL-6受体（IL-6R)包括2种亚型：Mr80000的α链，α链与IL-6结合，也称为IL-6受体(IL-6receptor，IL-6R);Mr130000的β链，β链也称糖蛋白130(glycoprotein130，gp130)，一个能发挥作用的IL-6R需要2个IL-6/IL-6R-gp130复合物形成二聚体。gp130是IL-6的信号转导链，同时也是IL-11、IL-27、抑瘤素M(oncostatinM，OSM)等的信号转导链，gp130几乎表达于所有细胞，而α链表达主要局限于肝细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞等[7-8]，所以，IL-6能否引起靶细胞应答，主要取决于α链能否表达。小鼠在敲除gp130后会导致胚胎死亡，而不论是敲除IL-6还是敲除IL-6R，小鼠仍能存活；但是也发现小鼠在敲除IL-6与IL-6R后在一些方面表现不同：如伤口愈合、结肠炎的严重程度以及胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。

1.2IL-6的细胞来源

人类IL-6基因位于第7号染色体上，相对分子质量(Mr)26000。IL-6来源非常广泛：几乎所有的间质细胞和免疫细胞都能分泌IL-6，其中T细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendriticcells，DC)、上皮细胞等为主要来源。IL-6的表达受到多种因素调节，IL-1β、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)是IL-6表达的主要诱导因子，Toll样受体(Tolllikereceptor，TLR)、前列腺素、脂肪因子与应激反应也可促进IL-6的合成；另外，一些小RNA(microRNA，miRNA)如致死因子7a(lethal-7a，let-7a)、可以抑制RNA的降解的富含AT的相互作用域蛋白5a(AT-richinteractiondomain-containingprotein5a，Arid5a)，可以促进IL-6mRNA的表达的RNA结合蛋白调节性核糖核酸酶1(regulatoryRNase-1，Regnase-1)以及调控昼夜节律的“时钟基因”生理节奏调节基因1(period1，Per1)都可以在多层次调控IL-6基因表达。

2.IL-6与LN的关系

2.1IL-6在LN中的产生及细胞来源

IL-6是由Hiranoz等人在1986年分离获得的，原称B细胞分化因子(BCDF)或B细胞刺激因子-2(BSF-2)等。它可由许多细胞产生，包括内皮细胞和系膜细胞等。实验证实IL-6是系膜细胞的一种自分泌生长因子，正常肾脏细胞能自发的产生IL-6，当肾小球细胞或系膜细胞受到TNF-α、IL-1β或LPS刺激后，IL-6生成明显增。在间质性炎症时，受损害的肾小管细胞有很强的IL-6表达。Suematsu等人在携带IL-6基因的转基因小鼠模型中，观察到了多克隆浆细胞增多症的发生，同时也看到肾小球肾炎的病理改变。现已确定，激活的B细胞表达IL-6受体，IL-6能诱导B细胞的多克隆活化和抗体的产生。有实验发现SLE病人血清IL-6的水平与疾病的活动程度、部分抗体水平、C反应蛋白等呈正相关。

值得注意的是，Fink等人近来用抗IL-6抗体治疗NZB/WF1小鼠，可防止抗dsDNA抗体的产生，减少尿蛋白，并延长生存时间。在狼疮性肾炎肾脏组织中，IL-6mRNA的表达及其定位尚未见报道。我们用RT-PCR和原位杂交方法检测了活动性狼疮性肾炎病人及正常人肾穿标本的IL-6mRNA表达水平。结果发现：(1)经RT-PCR检测的5例病人都有IL-6mRNA的表达，而3例正常对照中，仅一例有弱的IL-6mRNA的表达。(2)用地高辛标记的IL-6cDNA的探针对13例病人进行原位杂交检测，结果都有不同程度的IL-6mRNA的表达，表达部位在肾小球系膜细胞、血管内皮细胞、小管上皮细胞和间质细胞。而3例正常对照中未检测到IL-6mRNA的表达。另外IL-6mRNA的高表达与血清ANA滴度及肾脏中IgG和C3沉积有较弱的正相关性，与血清抗dsDNA抗体及肾脏IgA、IgM的沉积无明显相关性。我们的实验表明IL-6及其自分泌和旁分泌可能在狼疮性肾炎的发病过程中起着较为重要的作用。并预示了肾脏组织IL-6mRNA的高表达与血清ANA和肾脏IgG、C3沉积可能有一定的相关性，为将来采取局部阻止IL-6的过度自分泌和旁分泌来减轻或延缓狼疮性肾炎的发生发展提供部分依据。

2.2IL-6在LN中的致病作用

IL-6在SLE发病机制中发挥重要作用，SLE患者血清IL-6水平明显升高且与SLE疾病活动性指数评分和抗双链DNA(doublestrandDNA，dsDNA)抗体水平呈正相关，而IL-6单克隆抗体治疗可使狼疮鼠体内自身抗体产生减少，SLE的肾脏损害延缓，存活率提高。Th17细胞/Treg的动态平衡可以维持适度强度的免疫应答，其失衡是SLE的致病因素之一，IL-6参与SLE患者Th17细胞/Treg的失衡，IL-6和低浓度的TGF-β诱导CD4+T细胞优先向Th17细胞分化，而Treg的比例降低，Th17细胞分泌的IL-17又进一步促进炎症反应。抗原提呈细胞树突状细胞的功能活化与SLE致病密切相关，SLE患者血清中高表达的IL-6能促进造血干细胞来源的树突状细胞的表型成熟和功能活化。SLE中B细胞诱导产生的IL-6变异产物抑制免疫球蛋白基因重排，导致重链可变区基因V、D、J三种基因片段基因重组异常，促进SLE自身抗体的产生。

IL-6在SLE发病机制中的主要作用是通过促进自身反应性B细胞的增殖来加速自身抗体的产生。离体实验已经证实狼疮患者体内的B细胞能分泌高数量的免疫球蛋白，IL-6减少能明显阻断自发的免疫球蛋白合成，外源性IL-6能恢复这些免疫球蛋白的合成。Wan等报道在狼疮鼠体内IL-6还能抑制Treg的功能。Liang等研究证实IL-6能促进B细胞产生的抗双链DNA抗体数量．除了能通过刺激SLE患者B细胞产生自身抗体外，增多的IL-6还能通过其他机制促成SLE的发病。

3.IL-6在SLE及LN治疗中的应用展望

研究表明，SLE患者血清IL-6水平升高。鼠类SLE模型研究提示，阻断IL-6可以改善其狼疮活动，血清IL-6水平升高的SLE患者往往狼疮B细胞更为活跃，表明IL-6与LN有一定关系。其可能作用机制为:刺激B细胞产生抗体，诱导细胞毒性T细胞增值、分化；同时刺激肾小球系膜细胞增殖并释放炎性细胞因子。另外，有人用缺乏IL-6的小鼠做实验，并监测它们6个月内的血清IL-6水平变化，发现缺乏IL-6可导致狼疮活动性降低，还可减少LN的发病率，证明血清IL-6在小鼠LN的进展过程起重要作用。

综上所述，IL-6与LN患者发病有关，通过检测LN患者血IL-6水平，可用于判断病情严重程度，预测肾损害状况。尽管IL-6在LN中的确切作用及组织特异性仍需进一步研究和探索，IL-6及IL-6R可以作为LN治疗的新靶点。虽缺乏在SLE/LN中的治疗研究，但为LN的治疗提供了新思路。

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