英夫利昔单抗治疗uSpA髋关节病变1例及文献复习

英夫利昔单抗治疗uSpA髋关节病变1例及文献复习

李国青张育顾健魏华何斌李慧

李国青张育顾健魏华何斌李慧（扬州大学临床医学院（苏北人民医院）血液风湿科225001）

【中图分类号】R593.23【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2010)30-0075-03

【摘要】目的报道一例未分化脊柱关节病(uSpA)合并髋关节病变应用英夫利昔单抗（类克）的诊治经过及疗效，复习文献并探讨其治疗方案。方法联合使用类克治疗uSpA合并髋关节病变，观察其髋关节MRI、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）等指标变化，评估疗效。结果联合使用类克治疗可以明显改善uSpA合并髋关节病变炎症，并有一定的髋关节修复作用。结论早期、联合使用TNF-α拮抗剂类克等强有力的诱导缓解治疗方案，可使uSpA合并髋关节病变病情得到早期控制、髋关节病变得到修复、降低致残率，提高长期生活质量。

【关键词】未分化血清阴性脊柱关节病类克髋关节

InfliximabinthetherapyofuSpApatientaccompaniedwithhipjointlesions：acasereportwithliteraturereview

【Abstract】ObjectiveInordertoevaluatethetreatmentregimenofhipjointlesionscasuedbyundifferentiatedspondyloarthropathy(uSpA),wereportacaseabouttheprocessofdiagnosisandtreatmentoftumornecrosisfactoralpha(TNF-α)antagonistsinfliximab(INF)inthetreatmentofit.MethodsCombinedtreatmentoffemaleuSpApatientaccompaniedwithhipjointlesionswithINFanddiseasemodifyingantirheumaticdrugs(DMARDS).Toevaluatethetherapeuticeffects,thehipjointandsacroiliacjointMRI、erythrocytesedimentationrate（ESR）、Creactiveprotein（CRP）wereobservedinpreandposttreatment.ResultsCombinedtreatmentwithINFcouldobviouslyimprovetheinflammationofuSpAaccompaniedwithhipjointlesions,andrepairthehipjointlessionsinsomedegree.ConclusionThedrasticinducerremissiontherapeuticregimeinthetreatmentofuSpAhipjointlesionscombinedwithTNF-αantagonistsasInfliximabearly,couldcontrolandrepairthehip-jointlessionsinearlierperiod,lowerthemutilationrate,raisethelong-termqualityoflife.

【Keywords】undifferentiatedspondyloarthropathyInfliximabhipjoint

未分化脊柱关节病（undifferentiatedspondyloarthropathy，uSpA），又称之为未定型脊柱关节病，是由Burns于1982年最先提出，它是一组具有血清阴性脊柱关节病（SpA）的某些临床和（或）放射学特征，而又表现不典型，但尚未达到已确定的任何一种脊柱关节病诊断标准的疾病。uSpA患者预后差异较大，部分患者可转化为明确的SpA或其他结缔组织病。目前我们在临床工作中发现，对于SpA患者合并髋关节病变者，预后较差，同强直性脊柱炎（AS）一样需早期使用生物制剂干预[1]。本文总结了我院使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂类克（infliximab，INF）治疗一例女性uSpA的髋关节病变诊治体会，并进行了文献复习以供借鉴。

1病历摘要

1.1病史：患者,女,25岁，因“反复臀部疼痛一年，双侧髋部疼痛10月”于2008年9月27日入院，患者于一年前无明显诱因下出现双侧臀部疼痛，疼痛为持续性，以夜间痛为主，活动后减轻。未予重视，10月前出现双侧髋部疼痛，以右侧为重，并逐渐加重伴右髋活动受限。并伴有双膝关节疼痛，无局部皮肤温度高、皮肤发红及肿胀，在外院查髋关节MRI示双髋关节积液、双侧股骨头、颈异常信号。血沉、C反应蛋白明显升高，行髋关节积液检查未见异常。予抗感染治疗效果不佳后改用西乐葆0.2qd症状改善。病程中，无发热、尿频、尿急、尿痛，无腰痛，无腹泻，无“肝炎、结核”病史，家族中无银屑病史。

1.2体格检查：颞颌关节活动无受限。脊柱活动自如，胸廓活动度正常，左侧4字征（+），双侧骶髂关节压痛（-），双髋关节压痛阳性，活动受限。胸肋关节压痛（-）。双直腿抬高试验（-）。双膝关节无肿胀、畸形，压痛阳性，研磨实验阴性。双手关节无肿胀、压痛。

1.3实验室及器械检查：骶髂关节CT（2008-09-27）：双侧骶髂关节面光整，未见异常。骶髂关节MRI（2008-09-30）：双侧骶髂关节未见骨髓水肿，左侧髂肌稍肿胀。PPD(+)，胸片正常，HBV-DNA阴性、肿瘤抗原阴性。抗CCP抗体及RF阴性，自身抗体谱阴性。

1.4诊治经过：患者符合uSpAAmor及ESSG诊断标准[2，3]，Amor评分＞6分。诊断为“uSpA”，10.7始予英夫利昔单抗（INF）200mg治疗3次（0、2、6周）联合MTX10mgqw、SASP1.0bid、塞莱西布0.2prn。第一次INF使用后患者关节疼痛明显改善，可下床活动自如，夜间仍有轻微疼痛感，但查体双髋仍有轻压痛，但可停服NSAIDS至今，复查ESR、CRP明显降低，髋关节MRI（2008-10-21）示双侧股骨头颈部可见异常信号影，髋关节内见少量积液较前减少；第二次INF治疗后，自觉髋关节及膝关节已无明显疼痛感，活动自如，双髋关节及膝关节压痛阴性，复查ESR、CRP明显降低，髋关节MRI（2008-11-21）示双侧股骨头颈未见异常信号，未见明显积液；第三次INF治疗后，患者现已无不适，可正常工作，复查ESR、CRP正常。三次INF使用前，我们均常规给予非那根及NSAIDS，在使用前后未发现有发热、过敏等不良反应发生。由于患者治疗前PPD（+），因此我们在INF使用后3月及半年、一年时门诊随诊，患者无发热、咳嗽、淋巴结肿大等表现，复查胸片均未见异常，嘱定期复查随诊。患者一直予“MTX10mgqw、SASP1.0bid”维持治疗，未服用NSAIDS，无明显不适。一年后复查ESR、CRP仍正常，复查双侧骶髂关节MRI（2009-07-18）较前无明显变化。髋关节MRI（2009-07-18）未见异常。治疗前后ESR及CRP结果详见表一。治疗前后髋关节及骶髂关节MRI见图一。

表1治疗前后ESR及CRP变化

图1治疗前后髋关节及骶髂关节MRI

2讨论

uSpA可以表现为一种或多种症状，可间歇出现，可有不同轻重和不同病程。目前国际AS评价(assessmentinAS,ASAS)工作组研究认为其包括以下情况：(1)有脊柱关节病的一些表现，如炎症性腰痛、HLA-Ｂ27阳性的附着点病、下肢寡关节炎、指（趾）炎、眼炎、皮肤粘膜损害、血沉增快等，可单独或部分联合存在。但无明确的放射学骶髂关节炎，也无银屑病或炎症性肠病表现或者肠道、泌尿生殖系感染的病史。(2)存在放射学骶髂关节炎而无腰痛或其他脊柱关节病表现者，或只有单侧骶髂关节炎。(3)未能满足强直性脊柱炎（AS）诊断标准的“早期AS”或“可能AS”病人。(4)儿童AS或其他SPA在未能明确诊断前，而又除外其他疾病，可称之为儿童未分化脊柱关节病（JuSpA）。晚起病AS在确诊之前，也可归属于此。uSpA在临床上并不少见，其较强直性脊柱炎更为多见，这一点值得引起我们重视。目前国内对uSpA的认识尚不足，致使这类疾病误诊率较高。

该病男、女发病率无明显差别，男性患者症状较女性为重，临床表现和首发症状多以炎性腰骶部疼痛最常见，其次为外周及下肢单关节疼痛，一般无脊柱活动受限，其他症状如虹膜炎、前葡萄膜炎等也可单独出现。因许多患者临床表现不典型，极易引起误诊，多误诊为椎间盘突出、坐骨神经痛等。由于本病症状多种多样，不典型，因此首先应提高对该病的警惕性，如主诉臀部痛常提示骶髂关节炎；大腿内侧痛多提示髋关节病变；还有许多患者主诉足跟、手指、膝关节等疼痛，应仔细检查附着点炎。如疑及此病时，骶髂关节检查仍很重要。对于怀疑uSpA的患者，应做骶髂关节CT或MRI检查，CT检查较X线平片灵敏，能清楚显示关节间隙以及关节面的破坏情况，但对早期骶髂关节炎改变不如MRI敏感，MRI对于早期骶髂关节炎的敏感性及特异性均较高，早期可见骨髓水肿。另外目前研究表明，SpA患者如出现髋关节受累为其致残的重要因素，因此对于临床疑诊uSpA的患者，除建议骶髂关节MRI检查外，还需完善髋关节MRI检查。

临床上诊断为uSpA后就需要考虑药物治疗问题，不要过分追求“确诊”才开始用药，以免延误治疗。SpA的治疗目的是缓解疼痛、缓解症状和预防致残。对uSpA的治疗与预后缺乏研究，其治疗方法多参照AS等SpA的治疗原则。治疗主要针对炎性腰背痛、外周关节炎、肌腱端炎及各种关节外表现。对于炎性腰背痛、外周关节炎、肌腱端炎首选的治疗药物是非甾体类抗炎药物（NSAIDs），女性患者uSpA的症状、骨关节破坏的严重程度较轻，多数患者NSAIDs和体育锻炼即可改善患者的症状。对于NSAIDs治疗不满意者，则应考虑使用慢作用抗风湿药物或细胞毒药物，如柳氮磺吡啶（SASP）、甲氨蝶呤（MTX）等。而对于TNF拮抗剂在uSpA中的使用时机目前还未达成共识。目前对系统性红斑狼疮等风湿性疾病的治疗有专家提出类似白血病治疗原则分为早期诱导缓解、巩固治疗、维持治疗阶段。强调对病情的控制需早期且有效，提倡早期、联合治疗，提高缓解率。对于uSpA同样如此，尤其对于出现预后不良因素的患者，早期、有效缓解病情可控制疾病的发展、转化，提高长期生活质量。现临床研究显示，年龄、性别、髋关节受累是SpA预后不良的重要因素，Brophy等的研究进一步证实了真正影响预后的因素是髋关节的损害[4,5]。关节病变常为隐匿起病，早期症状不典型，可为单侧或双侧髋关节间断疼痛，不引起人们的关注，但腱端炎和滑膜炎正在不断的发展。当出现明显的髋关节疼痛甚至活动受限时，髋关节软骨已有破坏、关节间隙已狭窄。严重髋关节损害的后期，往往导致患者的严重致残。不但行走困难，下蹲和坐位更困难，可使患者部分或完全丧失生活自理能力，在uSpA患者中同样如此，在其诊治中，需要注意了解患者是否有髋关节疼痛，以及出现髋关节疼痛频度、严重程度和持续时间，以判断髋关节损害的程度。目前强调需早期治疗AS及RA的髋关节病变，如软骨一旦破坏，往往难以逆转。所以，只有早期有效地治疗才能减缓软骨和骨的破坏。

对于出现髋关节病变的uSpA患者需强调早期诱导缓解治疗，因此单凭常规药物如MTX、SASP使用效果多不佳，其并不能真正控制关节的破坏[6,7]。而目前来说，TNF-α拮抗剂应是脊柱关节病及RA患者髋关节破坏的确切有效药物[8,9]。TNF-α拮抗剂对严重的uSpA有肯定的疗效，能够缓解外周关节炎、肌腱端炎、脊柱症状、改善生活质量，降低C-反应蛋白，而且没有严重不良反应和感染发生。英夫利昔单克隆抗体治疗uSpA也出现类似的疗效。但目前研究的病例过少，而且无对照研究，但无疑为uSpA的治疗提供一个新的有前景的方法。TNF-α拮抗剂已经在国际范围内被广大的风湿科医生所接受。虽然TNF拮抗剂对SpA治疗的远期疗效尚有待更大样本及更长时间的随访观察，但MTX、SASP与TNF拮抗剂早期联合诱导缓解方案，可以在较短时间内缓解uSpA的炎症，达到迅速诱导缓解尤其是髋关节的滑膜炎和腱端炎，对于阻止髋关节的进一步破害，疗效显著。通过本例患者的观察，也证实了英夫利昔单抗联合MTX、SASP早期联合使用可在短期内控制uSpA炎症的发展，明显降低ESR及CRP、促进髋关节积液吸收，可达到迅速修复髋关节病变的作用。通过我们近一年的随访观察，该例患者停药近10月后目前疾病仍处于稳定阶段，骶髂关节放射学改变并未进展，但其疗效的持久性还需进一步随访，如其有条件可继续定期予INF巩固维持治疗。另该例患者虽治疗前有PPD（+），但通过我们近一年来的随访、观察，并未发现有结核活动的表现，但如其继续使用TNF拮抗剂治疗，仍需密切观察，警惕诱发结核活动。

近来研究表明，风湿性疾病如RA、SpA?