当黄补血软胶囊的工艺研究

当黄补血软胶囊的工艺研究

朱珠夏忠锐夏浩珈

（贵阳护理职业学院贵州贵阳550081）【摘要】目的：采用当归、黄芪提取物所得的干膏粉制备当黄补血软胶囊。方法：根据正交试验确认当黄补血软胶囊囊液的处方及软胶囊制备工艺，按中国药典进行检验。结果：内容物最佳处方为浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为100∶45.25∶4∶0.75。胶皮处方为：明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1，喷体的最佳温度42～44℃。结论：当黄补血软胶囊崩解时限符合制剂要求,且质量稳定，优选的制备工艺稳定可行。【关键词】软胶囊；工艺；崩解时限【中图分类号】R197【文献标识码】A【文章编号】1004-7484（2019）03-0241-02当归具有补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。现代研究表明当归具有补血养血、润肠通便、调经活血、对子宫平滑肌的作用、抗癌作用、抗老防老、防治冻疮、免疫作用。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用，民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者，症见经期不准，经量少而色淡，神疲气短，多梦失眠，头昏腰酸，面色苍白等。当归的补血，黄芪的补气，再加上乌鸡的滋阴补肾之效，组合之后可谓绝佳！当归黄芪属于药食同源，为了发挥其功效，使用方便，现将制成软胶囊，采用适当溶剂采用适当的方法提取当归、黄芪的有效成分，将有效成分采用正交试验选择软胶囊的最佳工艺制成软胶囊。现将软胶囊工艺研究如下：1实验部分1.1仪器高效液相色谱仪（日本岛津10A）；紫外分光光度计（日本岛津UV-1700型）；AY-120型（分度值0.1mg）电子天平（日本岛津，AUW220D型,分度值0.01mg）电子天平（日本岛津）；超声波清洗器（CH250型）（北京创新德超声电子研究所）；YY9105型电热恒温水浴锅（天津市泰斯特仪器有限公司）；YWJ100-II型全自动软胶囊机。1.2试药甲醇、乙腈为色谱纯（美国TEDIA公司）；聚乙二醇400(上海浦东高南化工厂)、丙二醇(上海浦东高南化工厂)。1.3原料的来源当归流浸膏（1）（西安昌岳生物科技有限公司）外观：棕黄色粉末。黄芪提取物（2）（黄芪甲苷）（西安昌岳生物科技有限公司），外观：棕黄色粉末；将当归提取物和黄芪提取物按1：1混合，得当归黄芪提取混合物。1.4生产工艺研究（3）1.4.1剂型选择依据软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；密封性好，遮盖了药物的不良气味；服用方便，胶囊皮膜的味、色、香、透明度，光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好。故拟制成软胶囊。1.4.2制剂成型工艺研究1.4.2.1稀释剂的选择药物稀释剂的选择是软胶囊制备的重要环节，应能保证含量的准确性和制剂的稳定性。而水溶性的PEG-400作为软胶囊新的稀释剂适用于水溶性药物制备软胶囊。同时，PEG-400因具有良好的水溶性，可以提高制剂的生物利用度，所以确定选用PEG-400为稀释剂。1.4.2.2辅料加入量考察根据单因素的实验结果，以提取混合物粒度A(A)、提取混合物∶稀释剂B含量(B)、PEG-400∶吐温C含量(C)为自变量，以沉降比F（Y）为响应值，用Design-Expert8.0.6软件进行三因素三水平上对囊液处方进行优化，以达到优化处方的目的。实验设计因素水平及编码见表1。实验设计及结果见表2表1响应面分析因素与水平编码水平因素提取混合物粒度A提取混合物∶稀释剂BPEG-400∶吐温C-180165.601001.5132.311202199结果表2响应面设计及结果实验序号取混合物粒度A提取混合物∶稀释剂BPEG-400∶吐温C沉降比F100096.921-1098.61301-195.82400097.12510-198.14600096.94700097.09811098.929-10-193.921000096.671110199.37120-1196.8813-1-1094.71401197.0315-11094.47160-1-195.1717-101.94.26沉降比F回归方程方差分析及显著性检验利用Design-Expert8.0.6软件对表2试验数据进行二次多项式回归拟合，得沉降比F对A、B、C的数学回归模型为：沉降比F=+96.94+2.21A+0.11B+0.56C+0.13AB+0.22AC-0.12BC-0.036A2-0.23B2-0.49C2对此模型进行方差分析，结果见表3；绘制响应面和等高线图。表3回归方程模型显著性分析表来源误差离均差平方和自由度均方差F值P值显著性Model43.3794.8262.52<0.0001＊＊A-提取混合物粒度A39.12139.12507.50<0.0001＊＊B-提取混合物∶稀释剂B0.09710.0971.260.2994C-PEG-400∶吐温C2.5212.5232.690.0007＊＊AB0.07310.0730.950.3632AC0.2010.202.570.1530BC0.06210.0620.810.3978A25.381E-00315.381E-0030.0700.7992B20.2310.232.970.1284C20.9910.9912.890.0089＊＊Residual0.5470.077LackofFit0.4130.144.230.0987PureError0.1340.032CorTotal43.9116R2=0.9877RAdj2=0.9719注:＊＊表示极显著(P＜0.01)，*表示显著(0.01＜P＜0.05)由实验数据可得实验模型的P值<0.0001，表明模型极显著；P失拟项=0.0987，表明实验以外的其他因素对本实验的影响小；模型的R2为98.77%，表明自变量与响应值之间关系显著。A-提取混合物粒度A（A）、C-PEG-400∶吐温C（C）、（C2）均为极显著，且由表3中F值可知：提取混合物粒度A对沉降比F的影响最大，其次为C-PEG-400∶吐温C的含量和提取混合物∶稀释剂B的含量。沉降比F响应面图分析由图4可知，当C-PEG-400∶吐温C固定，沉降比F随提取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A的增加呈现增大的趋势且坡面较陡，说明取混合物∶稀释剂B和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物∶稀释剂B固定时，C-PEG-400∶吐温C和提取混合物粒度A的坡面较陡，说明吐温C和提取混合物粒度A对相应值作用显著。提取混合物粒度A固定时，吐温C和取混合物∶稀释剂B的坡面比较平缓，说明对相应值作用显著。4响应面图和等高线图工艺条件的验证通过模型得出，沉降比F最优条件为:提取混合物粒度A为120目，提取混合物∶稀释剂B为2，PEG-400∶吐温C为199，沉降比F为99.3，试验重复3次验证，沉降比F为99.2，与理论值偏差小于0.01%。说明通过响应面设计优化后得到的最优条件参数可靠，能较好的预测实验得率。囊液处方的确定在制备样品的过程中发现，成品在放置一段时间（10天左右）后，囊壳变硬，崩解时限延长，原因是在放置过程中，囊液中的PEG-400吸收囊壳中的水分，导致囊壳变硬，软胶囊的崩解时限延长。后在囊液处方中加入不同比例的丙二醇，替代部分的PEG-400，来平衡囊壳和囊液之间的水分，抑制囊液吸收囊壳中的水分。以不同比例的丙二醇替代部分PEG-400，重新制备样品，在放置一段时间（20天，T=14～20℃，RH=40%～60%）后，测定其崩解时限，实验结果见表3。表4不同处方囊液对崩解时限的影响稀释剂崩解时限（0天）崩解时限（20天）PEG-400＋吐温19分钟37分钟PEG-400＋吐温＋丙二醇2％15分钟26分钟PEG-400＋吐温＋丙二醇4％16分钟25分钟PEG-400＋吐温＋丙二醇6％15分钟20分钟PEG-400＋吐温＋丙二醇8％17分钟18分钟PEG-400＋吐温＋丙二醇10％17分钟18分钟测定结果表明，加入8％或10％的丙二醇，囊壳的崩解时限基本无变化，囊壳没有出现变硬现象，其崩解时限与刚制得的样品相比也基本相当，结合生产实际，确定在软胶囊的处方中加入8％的丙二醇，防止软胶囊在存放过程中变硬及崩解时限延长。根据以上试验结果，将当黄补血软胶囊囊液处方确定为：浸膏粉、PEG-400、丙二醇、吐温-80，按浸膏粉∶PEG-400∶丙二醇∶吐温-80计为100∶45.25∶4∶0.75。1.4.2.4胶皮处方的优选软胶囊壳配方考察据文献报道（4），软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为1∶0.3～0.5∶1。固定明胶和水的比例，改变甘油的比例，以柠檬黄作胶皮溶解速率指示剂，以胶皮的溶解时间为指标对甘油加入量进行考察。皮制备按表5中处方比例量取柠檬黄，加水溶解，加入甘油搅匀，将明胶小颗粒置柠檬黄水溶液中浸泡36h，70℃下加热，使之溶解（为了使胶皮能遮光和防腐，分别加入2‰钛白粉和1‰尼泊金乙酯），真空除气泡后，充分搅拌，均匀铺于玻板上（厚度约2mm）,置25℃干燥2小时，刀片切制成2㎝×2㎝的胶皮块，备用。表5胶皮处方比例处方号明胶（g）水（g）甘油（g）柠檬黄（g）1110.30.042110.40.043110.50.04皮溶解速率、皮稳定性考察试验结果表明，不同处方胶皮都能在30分钟内完全溶解，说明以这些配方制得的软胶囊壳溶解性都较好，在明胶和水量相同的条件下，1、2号处方胶皮的溶解性能更稳定，为节约生产成本可选1号处方，即明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1。1.4.2.5喷体温度的选择考察了不同温度下软胶囊的压合情况，结果见表8。表6喷体温度的选择试验结果喷体温度软胶囊成品情况40～42℃压合不好，容易漏液42～44℃成品率高，装量差异小44～46℃软胶囊外观差，压合部位不平整由试验结果可知，喷体温度应控制在42～44℃为宜。1.5工艺验证将处方量PEG-400、丙二醇、吐温-80的置于配料器中，70～80℃加热，温度降至40～50℃时加入处方量的干膏粉，边加边搅拌，使物料混合均匀，得棕褐色乳状液，过胶体磨进行研磨10min，得当黄补血软胶囊内容物。囊壳胶液的质量比为明胶∶甘油∶水=1∶0.3∶1，在70℃溶胶，经压丸机压制成软胶囊，胶丸经定型、洗丸、干燥即得。1.6崩解时限检查按照以上成型工艺制备3批当黄补血软胶囊，按照《中国药典》2015年版四部附录ⅫA崩解时限检查法胶囊剂项下测定软胶囊的崩解时限，结果3批样品的崩解时限平均为19min，均符合《中国药典》相关规定。2讨论2.1当归具有补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。黄芪具有有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用，民间常有当归黄芪乌鸡汤用来气血双补、固肾调精。适用于月经病气血不足、肾虚者，症见经期不准，经量少而色淡，神疲气短，多梦失眠，头昏腰酸，面色苍白等。当归的补血，黄芪的补气，再加上乌鸡的滋阴补肾之效，组合之后可谓绝佳。当归黄芪属于药食同源，为了发挥其功效，使用方便，现制成软胶囊。2.2在软胶囊的制备过程中，喷体温度影响软胶囊的成品率及稳定性，实验中对喷体温度进行了考察，发现喷体的最佳温度42～44℃，制得的软胶囊外形美观，软硬适中，装量差异符合规定。参考文献[1]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,401[2]中华人民共和国药典委员会.中国药典[S].2015年版,北京:化学工业出版社,一部,302[3]张洪娟等,独角莲软胶囊制备工艺的优化,中国中医药科技2016,23(3):295～296[4]李超等.葡萄籽软胶囊制备工艺的研究[J].湖南中医药大学学报,2014,34(8):29～31.作者简介：朱珠，副教授，贵阳护理职业学院夏忠锐，副主任医师，贵阳市第一人民医院夏浩珈，广州医科大学第三附属医院研究生