淋巴主动免疫治疗原因不明复发性流产疗效分析

淋巴主动免疫治疗原因不明复发性流产疗效分析

杨丽李尚为杨业洲（通讯作者）张英何江鹏

（四川大学华西第二医院生殖中心、出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室四川成都610041）

【摘要】目的：探讨淋巴主动免疫治疗原因不明复发性流产的疗效。方法：选择近三年不明原因复发性流产的患者行淋巴细胞主动免疫治疗的患者1864例，随访其转阳率、成功妊娠率、再次流产率及不良反应发生情况。结果：随访到1632名患者，经免疫治疗后HLA-DR抗体转阳率为85.11%；成功分娩1242人，分娩率76.10%；再次流产94人，再次流产率5.76%。仅22人出现了轻微的红肿反应，4人有低热，均自行好转。结论：淋巴主动免疫是治疗原因不明复发性流产有效的方法，应被广泛应用临床，积极推广。

【关键词】免疫治疗；复发性流产；HLA-DR抗体

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）26-0095-02

不明原因的反复自然流产（unexplainedrecurrentspontaneousabortion,URSA）是指不明原因的连续2次或2次以上的自然流产，大多与免疫因素有关。现代免疫学研究认为，URSA的发生与母体缺乏HLA-DR（humanleukocyteantigenDR,HLA-DR）抗体有关。流产次数越多的患者，其体内HLA-DR抗体缺乏的可能性越大。HLA-DR抗体产生不足，母体对胎儿产生强烈的排斥现象，发生于孕早期可出现反复自然流产，孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内[1]。淋巴免疫的疗效和其具体的作用机制仍存在争议，本研究将近三年来在我院生殖中心就诊的HLA-DR抗体阴性患者做淋巴主动免疫治疗后的疗效进行分析，现报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月-2015年12月于我院生殖内分泌门诊就诊的HLA-DR抗体阴性的病人，排除其它因素引起的复发性流产。总共1864人，年龄23～41岁，平均年龄32.6岁，平均流产次数2.46次。女方进行HLA-DR抗体、TORCH、染色体、性激素全套、B超、输血免疫全套、不育抗体全套；男方进行染色体、精液常规和形态学分析、肝功、输血免疫全套的检查。

1.2淋巴主动免疫治疗方法

采用简化淋巴细胞主动免疫治疗[2]方法：（1）抽取男性肘静脉血10ml于加了0.5ml肝素钠的细胞培养瓶中混匀。（2）再加5ml生理盐水稀释后，吸取稀释后的样本于装有5ml淋巴细胞分离液的离心管中至12ml处，2000rpm离心20min。（3）小心吸取淋巴细胞层，加生理盐水洗涤2～3次，去上清加1ml生理盐水重悬。（4）在女性患者前臂内皮注射6～8各皮丘。（5）间隔21天做一次治疗，4次为一个疗程，治疗结束后14天复查HLA-DR抗体，阳性指导怀孕。阴性追加一个疗程，再次复查，若仍为阴性换第三方（与女性患者无血缘关系，肝功，输血免疫全套正常）男性再治疗一个疗程，不论HLA-DR抗体是否转阳均鼓励怀孕。怀孕后加强治疗一个疗程，若有流产迹象，配合黄体酮支持、卧床休息等常规方法。妊娠成功标准：孕周大于12且B超显示无异常。

2.结果

1864例患者接受免疫治疗，随访到1632名患者。其中治疗1个疗程后，HLA-DR抗体复查结果932例转为阳性，345例经治疗2个疗程HLA-DR抗体转阳，112例经第三方供血治疗后HLA-DR抗体转阳。经免疫治疗后HLA-DR抗体转阳率为85.11%；成功分娩1242人，分娩率76.10%；再次流产94人，再次流产率5.76%。仅22人出现了轻微的红肿反应，4人有低热，均自行好转。

3.讨论

妊娠是一个复杂的生理过程，胚胎被认为是一个同种异体移植物，因此不明原因的反复流产可能与免疫因素有关。近年有研究表明夫妻间HLA抗原位点相似度与流产率成正比，尤其是HLA-DR抗原相似频率越高流产的几率越大[3]。正常妊娠的女性中，体内可产生一种抗丈夫淋巴细胞的特异性抗体，阻止Th细胞识别胎儿抗原，阻断母体Tc细胞对胚胎的杀伤，从而保护胎儿，使妊娠能够正常维持[4]。当夫妻HLA抗原高度相似时，母体免疫应答减弱，很难产生抗体，打破了母体对胚胎的免疫耐受，增强了排斥反应，所以在妊娠的早期就可能出现流产、胎停，晚期可能出现胎儿发育迟缓，甚至出现宫内死亡等[5]。

自1981年Taylor等创建主动免疫疗法治疗习惯性流产以来，该方法被世界多中心采用，国内外文献报道的妊娠成功率约在70%～90%[6]。目前研究认为免疫治疗法可促使Th1细胞向Th2转化，使CD4+/CD8+比值下降，更有利于妊娠继续。周卫琴[7]等证实通过免疫治疗可纠正患者的免疫调节功能，帮助恢复Th1/Th2细胞因子的平衡，使妊娠率提高。

本研究显示，采用淋巴主动免疫治疗后HLA-DR抗体转阳率为85.11%，成功分娩率76.10%，再次流产率5.76%。仅22人出现了轻微的红肿反应，4人有低热，均自行好转。说明淋巴主动免疫治疗不明原因的复发性流产是有效的方法，可以明显降低再次流产率，且其不良反应发生率小且轻微。操作方法简便，可在有条件的医院推广开展。淋巴主动免疫治疗复发性流产有很好的疗效，但其机制与疗效的因果关系尚未明确，仍需要做进一步研究[8].

【参考文献】

[1]管晓阳.习惯性流产的免疫治疗探讨[J].医药论坛杂志，2010，31（4）:70-72.

[2]张英，李蕾，李尚为.简化淋巴细胞主动免疫治疗方法对复发性流产疗效观察[J].贵州医药，2014，38（4）:326-327.

[3]张玉华.不明原因习惯性流产的主动免疫治疗[J].中外医疗，2010，27:47-47.

[4]吴美梅，孙丛萌，周运花.主动免疫联合安胎治疗原因不明习惯性自然流产临床研究[J].中国妇幼保健，2011，26（8）:1186-1188.

[5]张业霞，李睿，高华.淋巴细胞免疫疗法治疗习惯性流产的疗效及机制研究[J].泰山医学院学报，2014，35（9）:855-857.

[6]杜焕青，左振伟，桓秀杰，等.主动免疫治疗原因不明习惯性流产后细胞免疫功能的变化[J].中国煤炭工业医学杂志，2009，12（1）:80-81.

[7]周卫琴，沈宗姬，何琦，等.主动免疫治疗不明原因习惯性流产33例疗效分析[J].苏州大学学报（医学版），2010，30（2）：388-391.

[8]李庆禹，赵磐琳，张硕.主动免疫疗法治疗习惯性流产的临床研究[J].中国优生与遗传杂志，2012，20（2）：72-72.