榄香烯注射液在儿童颅内肿瘤及实体瘤颅内转移病例中的临床研究

榄香烯注射液在儿童颅内肿瘤及实体瘤颅内转移病例中的临床研究

胡慧敏张伟令黄东生王一卓张谊朱霞洪亮刘爱平张

胡慧敏张伟令黄东生王一卓张谊朱霞洪亮刘爱平张品伟李静易优文圆

首都医科大学附属北京同仁医院儿科北京１００１７６

【摘要】目的本文研究榄香烯注射液在儿童颅内实体瘤及恶性实体瘤颅内转移病例化疗中的辅助治疗作用.方法２００５年９月－２０１４年１２月收集经病理确诊的儿童颅内实体瘤１２例,恶性实体瘤颅内转移２２例.所有病例随机分成研究组(常规化疗＋榄香烯注射液)和对照组(常规化疗组)两组.分析化疗期间以及化疗后骨髓抑制、毒副作用以及不良反应.结果(１)颅内实体瘤１２例,其中髓母细胞瘤１０例,胶质瘤１例,星形细胞瘤１例,随机分成研究组８例,对照组４例.实体瘤颅内转移病例２２例,其中神经母细胞瘤颅内转移６例,视网膜细胞瘤颅内转移１６例,随机分成研究组１０例,对照组１２例.(２)化疗后骨髓抑制情况:研究组化疗后白细胞最低值０．４０×１０９/L,对照组白细胞最低值０．０７×１０９/L,研究组与对照组的差异具有统计意义(X２＝４．１,P＝０．０２);研究组外周血白细胞恢复中位时间为(９．５±１．３)d,对照组为(１１．９±２．４)d,研究组与对照组的差异具有统计意义(X２＝３．９,P＝０．０２５).(３)不良反应分析:研究组不良反应发生较对照组少,差异有统计学意义(P＜０．０５).结论榄香烯注射液联合常规化疗可明显缓解颅内肿瘤及实体瘤颅内转移患儿化疗期间的骨髓抑制,明显减轻不良反应,具有一定临床应用价值.【关键词】颅内肿瘤;实体瘤;转移;儿童;榄香烯注射液TheClinicalStudyofElemeneInjectioninChildrenwithIntracranialTumorandSolidTumorwithIntracranialMetastasisAbstract:ObjectiveTostudytheadjuvanttherapywithelemeneinjectioninchemotherapyinchildrenwithintracranialtumorandmalignantsolidtumorwithintracranialmetastasis．Methodsfrom２００５Septemberto２０１４December,atotalof１２caseswithpathologicallyconfirmedintracranialtumor,２２casesofintracranialmetastasiswithmalignantsolidtumor．Allpatientswererandomlypidedintotwogroups,theonewasthestudygroup(chemotherapy＋ElemeneInjection)andtheotherwasthecontrolgroup(chemotherapygroup)．SuppressionofbonemarrowduringchemotherapyandtoxicsideeffectsandadversereacＧtionsafterchemotherapywereanalyzed．Results(１)１２casesofintracranialtumors,included１０casesofmedulloblastoma,１caseofglioma,１caseofastrocytoＧma,wererandomlypidedintothestudygroupwith８casesandthecontrolgroupwith４cases．２２casesofintracranialtumormetastasisincluded６casesdiagＧnosedasneuroblastomaand１６casesthosewerediagnosedasretinoblastoma．These２２caseswererandomlypidedinto１０casesinthestudygroupand１２casesinthecontrolgroup．(２)bonemarrowsuppressionafterchemotherapy:astudygroupofwhitebloodcellsafterchemotherapy:thelowestvalueofWBCinthestudygroupwas０．４０x１０９/L,thevalueinthecontrolgroupwas０．０７x１０９/L．Thedifferenceshowedthestatisticalsignificancebetweenthethetwogroups(X２＝４．１,P＝０．０２)．Mediantimeofperipheralwhitebloodcellsrecoverywas(９．５＋１．３)daysinthestudygroup,andthetimewas(１１．９＋２．４)daysintheconＧtrolgroup．Thedifferenceshowedthestatisticalsignificancebetweenthestudygroupandthecontrolgroup(X２＝３．９,P＝０．０２５)．(３)Adversereaction:adＧversereactionbetweenthetwogroupswereanalyzedandthedifferencewasstatisticallysignificant(P＜０．０５)．ConclusionElemeneInjectioncombinedwithconventionalchemotherapycansignificantlyrelievebonemarrowsuppressionafterchemotherapytochildrenwiththeintracranialtumorandsolidtumorwithinＧtracra【nKiealymwoertadsst】asis,anditcanalleviatetheadversereaction．ElemeneInjectionhascertainvalueofclinicalapplication．intracranialtumor;solidtumor;metastasis;children;elemeneinjection【中图分类号】R６５６．１【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１０５８－０２

颅内肿瘤是仅次于白血病的儿童第二位肿瘤,儿童恶性实体瘤颅内转移的病例也不少见.儿童颅内实体瘤及恶性实体瘤颅内转移病例的预后均差,且给予放疗、化疗及鞘内注射等综合治疗,预后仍极差.全身静脉化疗为部分颅内肿瘤及恶性肿瘤颅内转移的主要治疗,但由于颅内肿瘤的存在及相应并发症,化疗时不良反应多.榄香烯注射液已明确能透过血脑屏障,发挥辅助化疗作用,因此本文将榄香烯注射液应用于儿童颅内肿瘤及恶性实体瘤颅内转移病例的研究,并汇报如下.

１资料和方法１．１一般资料２００年９月－２０１４年１２月,我科收集经病理明确诊断为原发颅内肿瘤的患儿１２例,其中髓母细胞瘤１０例,脑干胶质瘤１例,星形细胞瘤１例;１２例患儿的发病年龄１岁－９岁,男１０例,女２例.收集恶性实体瘤颅内转移病例２２例,其中神经母细胞瘤颅内转移６例,发病年龄１岁－１６岁８月,男２例,女４例;视网膜母细胞瘤颅内转移１６例,发病年龄１６月－１１岁,男７例,女９例.１．２诊断标准病理组织学是诊断恶性实体瘤的金标准.儿童常见的恶性实体瘤包括神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等.其中髓母细胞瘤和胶质瘤,星形细胞瘤均为原发于颅内的恶性肿瘤;神经母细胞瘤恶性程度极高,容易发生远处转移,包括颅内转移;视网膜母细胞瘤治疗不及时容易侵犯视神经继而发生颅内转移.所有病例均符合各自病理学的诊断标准,且有颅内肿瘤及转移的影像学依据或脑脊液细胞学检查依据.１．３实验分组及治疗方案１．３．１实验分组将３４例患儿随机分成两组,榄香烯注射液联合常规化疗方案治疗者为研究组;常规化疗方案治疗组为对照组.研究组１８例,对照组１６例.两组患者在性别、年龄、病理分型方面在统计学上均无显著性差异.所有治疗患儿均签署治疗知情同意书.

１．３．２治疗方案髓母细胞瘤、胶质瘤及星形细胞瘤治疗方案与恶性实体瘤颅内转移的治疗方案均应用:长春新碱１．５mg/㎡(d１),环磷酰胺６５mg/kg(d２),顺铂３．５mg/kg或卡铂５６０mg/㎡(d１),依托泊苷１００mg/㎡(d２－３),同时应用美斯纳减少CTX的毒副作用(４０mg/kg,d２).由于原发颅内肿瘤及颅内转移肿瘤化疗过程中容易发生明显呕吐及头痛症状,故化疗期间两组均给与甘露醇降低颅内压和奥美拉唑保护胃肠道的对症治疗.榄香烯注射液药品来源:大连华立金港药业有限公司,国药准字H１０９６０１１４,批号１４０５１１,规格:２０ml/０．１g/支.用法用量:体重＜３０kg的给予１００mg/d,１次/天,≥３０kg体重的患儿,２００mg/d,１次/天,静脉滴注.每个化疗周期第１~７d常规应用.

１．４不良反应评价按WHO放、化疗毒副作用分级评分标准进行评估.生活质量评分采用KPS评分标准(０－１００分),７０~１００分(含７０分)为KPS评分正常.骨髓抑制标准:外周血白细胞计数(WBC)≤３×１０~９×１０~９/L,单核细胞比例≤３％,中性粒细胞绝对值≤１．０×１０~９/L,HB≤８０g/L,PLT≤２０×１０~９/L;骨髓抑制恢复标准:外周血白细胞计数(WBC)≥２．０×１０~９/L,中性粒细胞计数(NEU＋)≥１．０×１０~９/L,血红蛋白(HB)≥８０g/L,血小板(PLT)≥２０×１０~９/L.因考虑到化疗周期的影响,本文只是对第一次化疗前后进行比较.１．５统计学分析采用SPSS软件１７．０软件进行处理,数据以x±s表示,计数资料采用卡方检验,计量资料采用t检验,P＜０．０５为统计差异界值.

２结果２．１化疗后WBC总数榄香烯组化疗后WBC最低值０．４×１０９/L,对照组白细胞最低值０．０７×１０９/L;研_______究组与对照组的差异具有统计学差异(X２＝４．１,P＝０．０２).２．２WBC恢复时间研究组外周血WBC恢复中位时间为(９．５±１．３)d,对照组为(１１．９±２．４)d,研究组与对照组的差异具有统计意义(X２＝３．９,P＝０．０２５).２．３不良反应为去除系统误差以及长期化疗患儿对化疗药物的耐受作用,两组毒副作用的观察均以第１化疗周期为准,观察周期为第１周期化疗的第１~２１天.研究:I级１４例(８２．３５％),II级３例(１７．６５％),III及IV级０例;对照组:I级９例(５２．９４％),II级６例(３５．２９％),III级２例(１１．７６％),IV级０例.两组不良反应研究组与对照组具有统计学分析(t＝２．０８７,P＝０．０４５).

３讨论颅内肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因,其病理分型复杂,儿童以髓母细胞瘤、室管膜瘤、脑干胶质瘤、星形细胞瘤、咽鼓管瘤及生殖细胞瘤等常见.儿童恶性实体瘤以神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤等多见.神经母细胞瘤恶性程度极高,容易发生全身转移,包括颅内转移;视网膜母细胞瘤由于其特殊的解剖结构,加之治疗不及时和治疗不规范可发生颅内转移危及生命.目前髓母细胞瘤的治疗已不局限手术及放疗,化疗在其治疗中的地位愈加明显[１].化疗同样是脑干胶质瘤及星形细胞瘤的主要治疗方法[２].全身化疗同时联合鞘内注射治疗是治疗颅内肿瘤及恶性实体瘤颅内转移的经典方案.另外,自上世纪９０年代在动物实验的基础上,首次尝试将榄香烯注射液用于治疗颅内恶性肿瘤,包括胶质瘤、转移癌、恶性脑膜瘤、骨髓瘤等,同时对用药途径、安全剂量、毒副作用等进行了观察,取得了令人鼓舞的结果[３].同样榄香烯经肿瘤局部多点注射治疗颅内恶性肿瘤的研究表明,该治疗疗效显著,操作简单易行,且毒副作用小[４].且榄香烯能通过血脑屏障,相对于大多细胞毒性化疗药物而言,该药治疗颅内肿瘤及颅内转移瘤具有明显优势.

由于颅内肿瘤及恶性实体瘤颅内转移患儿在化疗时较其他肿瘤容易出现明显头痛、呕吐不适,且临床研究发现榄香烯注射液还具有提高和改善机体免疫功能,与放、化疗协同作用等独特效果.文献报道全脑放疗联合榄香烯治疗NSCLC脑转移瘤患者获得较好减轻放疗的毒副反应作用[５].另外,榄香烯联合化疗治疗肺腺癌脑转移的研究表明,化疗同时加用中药制剂榄香烯的治疗组有效率明显高于对照组,并且Karnofsky评分提高明显好于对照组[６].榄香烯与其它化疗药物联合使用,对化疗药引起的骨髓抑制有一定的改善和预防作用[７].因此本研究在常规化疗治疗颅内原发肿瘤及转移肿瘤的同时选择榄香烯注射液治疗.本文研究结果表明:榄香烯联合常规化疗的研究组化疗后白细胞最低值明显高于常规化疗的对照组;研究组白细胞恢复正常所需时间少于对照组,且不良反应的发生明显少于对照组.因此榄香烯注射液联合常规化疗治疗颅内肿瘤(包括原发颅内肿瘤及颅内转移瘤),能明显减轻全身化疗后的骨髓抑制,

并能明显减轻化疗的毒副反应.由于总体病例数较少,故对治疗的疗效及预后未进行统计分析,需进行多中心及较大样本进行比较分析榄香烯注射液在儿童颅内肿瘤的疗效.综上所述,榄香烯不但具有文献报道的直接抗肿瘤作用,而且应用于儿童颅内肿瘤的化疗方面还具有改善化疗药物的骨髓抑制作用和减轻化疗的毒副作用,且无肝肾功能损害及不良反应,在儿童颅内肿瘤及恶性实体瘤颅内转移病例中具有一定的临床应用价值.但应用榄香烯治疗儿童颅内恶性肿瘤的作用机制及疗效方面,需进一步深入研究.

参考文献[１]徐英辉,董斌,侯菊生,等．榄香烯治疗颅内恶性肿瘤的研究现状[J]．中华神经外科疾病研究杂志,２００５,４(３):２８４－２８５．[２]马佳佳,徐学聚．儿童中枢神经系统肿瘤研究进展[J]．中国实用医刊,２０１４,４１(８):８１－８３．[３]侯菊生,徐英辉,陈玉仁,等．－榄香烯治疗颅内恶性肿瘤临床研究[J]．中华神经外科杂志,１９９４,１０(４):２２５－２２８．[４]候菊生,魏明海．局部应用榄香烯治疗颅内恶性肿瘤临床研究．医学研究通讯,２００４,３３(２):５３－５４[５]蒋昌斌,易炜,何芬,等．全脑放疗联合榄香烯治疗４３例肺癌脑转移瘤的疗效分析[J]．中国医疗前沿,２０１２,７(３):６１－６２．[６]代忠,于洁,孙健,等．榄香烯联合GP化疗方案治疗晚期肺腺癌脑转移的临床观察[J]．现代生物医学进展,２０１２,１２(２):３２０－３２３．[７]秦亚东,支立才,周连亚,等．榄香烯乳联合化疗治疗肺癌临床观察[J]．中国肿瘤临床,１９９９,２６(８):６２０－６２１．