缺氧诱导因子HIF-1α在卵巢癌中作用的研究进展

缺氧诱导因子HIF-1α在卵巢癌中作用的研究进展

刘英张颖张玲莉

(广东医科大学广东湛江524003)

【摘要】卵巢癌是一类常见的妇科肿瘤。由于卵巢癌早期诊断困难，大多数患者确诊后都已经发生了盆腹腔转移，所以卵巢癌死亡率高。肿瘤细胞增殖旺盛致肿瘤内部缺氧。缺氧条件可刺激肿瘤细胞内缺氧诱导因子（HIF）过表达，其活性亚基HIF-α是调控肿瘤细胞增殖、浸润和转移的重要转录因子。本文将就缺氧诱导因子在卵巢癌的发生发展及治疗中发挥的作用作一综述。

【关键词】缺氧；HIF；卵巢癌

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）28-0001-02

卵巢癌为妇科三大恶性肿瘤之一，卵巢癌的早期一般无明显症状，目前没有特异性和敏感性很高的诊断指标，因此绝大部分被诊断为卵巢癌的病人均已发展至疾病晚期，且术后容易复发。近些年卵巢癌发病率每年都在增长，这对于妇女健康和生活质量是一个极大地威胁。国家癌症研究会的数据统计，50岁前后的卵巢癌的患者，其五年生存率分别是70.6%、40.6%。目前许多研究者也致力于卵巢癌方面的研究，目前已证实，缺氧可以使机体细胞产生相应的应激反应，并通过缺氧诱导因子影响肿瘤发生发展。

1.缺氧诱导因子HIF的概述

早在20多年前Semenz和Wang两位科学家将肝癌细胞进行低氧处理，并在其细胞核提取物中首次发现了缺氧诱导因子（HIF-1）。目前缺氧诱导因子1α(hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)被确认为是一种在缺氧刺激下哺乳动物和人体内普遍存在的转录因子[1]。HIF-1是由α和β两个亚基构成的异二聚体复合物。后者主要存在于细胞核，不受氧浓度影响；而前者通常存在于细浆内，具有氧浓度依赖性。在正常的氧条件下，HIF-lα不稳定，半衰期小于5min。可是它在缺氧时表达稳定，并且可以从胞质进入到胞核来启动靶基因的转录。目前已明确，HIF-1α蛋白由4个功能结构域组成，分别为bHLH结构域、参与二聚体形成以及与DNA结合(PAS)的结构域、氧依赖降解结构域(ODD)，以及两个转录活化所需的反式激活结构域(N-TAD，C-TAD)[2]。人的14号染色体q21～24区便是HIF-α的基因定位区，在常氧下也有表达，但细胞内合成的HIF-1α蛋白在短时间内会通过氧依赖性泛素蛋白酶降解途径而被降解[3]。

2.缺氧与肿瘤的关系

肿瘤细胞的普遍特征之一就是缺氧。这是由于肿瘤细胞增殖和分化的速度快，在这一过程中就会消耗大量的氧继而导致肿瘤内缺氧。人们发现，肿瘤组织生长中央区域都有着不同程度的缺氧和坏死，这表明低氧环境对肿瘤组织的生长是有一定影响的。还有研究表明HIF与多种肿瘤转移包括骨肉瘤、乳腺癌[4]等有关，很多转移性肿瘤中HIF-1α表达都高于原发瘤，它不仅是乳腺癌转移灶形成的主要调节因子，而且是导致乳腺癌肺转移的关键因素[5-6]。虽然HIF-1的过表达状态存在于在多种肿瘤中，但很多情况下它也只在恶性肿瘤细胞中过表达，研究发现子宫、乳腺等良性肿瘤和恶性肿瘤的邻近的正常组织中HIF-1α处于正常水平[14]。Li等[7]沉默乳腺癌细胞系MCF-7中HIF-1α后，其生长速度降低了，这表明HIF-1α可促进肿瘤细胞的生长。为探索这一机制研究者们也做了一系列实验，Soeda等[16]将CD133+神经胶质瘤干细胞在缺氧状态下培养72h后，VEGF的表达升高了，且较常氧下升高了4倍。研究者继而进行了将HIF-1α敲除的实验，缺氧培养后VEGF没有明显增加。此外，研究者Bao等[8]发现在缺氧的刺激下肿瘤干细胞（CSCs）中的血管生长因子VEGF过表达、CSCs形成管腔，其内皮细胞迁移速度增加。研究者Choi等[9]发现将胶质瘤干细胞CD133+的HIF-1敲除后CD133+胶质瘤干细胞的血管生成能力及致瘤性都明显降低。所以研究者们认为缺氧中肿瘤细胞快速生长的重要机制之一可能是高表达的HIF促进了肿瘤血管的快速新生。总之，缺氧这一因素对正常细胞的生长是有害的，然而缺氧对于肿瘤细胞的影响却有两面性，一方面肿瘤细胞在缺氧的情况下生长会受到抑制甚至出现局部肿瘤细胞坏死等表现[10-11]。肿瘤内部的一些缺血缺氧部位的细胞生长受到抑制。另一方面，缺氧刺激HIF-1α、-2α高表达时可以引起血管内皮生长因子分泌增多，并可以引起肿瘤间质的血管生成增多，进而使肿瘤组织供氧增多，有利于肿瘤的生长[12]。

3.HIF-1α与卵巢癌

HIF-1α与多种肿瘤均有着不同程度的联系，但其与卵巢癌的发生发展，预后以及转移之间的关系目前暂未明确，如果能沿着这条路进行探索，找出其中的联系，也许能为卵巢癌患者带来福音。近年来有许多科研人员都致力于这方面的研究，也得出了一些相关的结论，但是仍然没有统一的定论。HIF-1α与卵巢癌的相关性如下。

3.1HIF-1α与卵巢癌的发生发展

多达68%的人类常见恶性肿瘤及癌前病变中有局部缺氧，这种微环境刺激了HIF-1α的表达[13]。所以说HIF-1不仅在维持氧动态平衡方面有着重要作用，它与肿瘤的形成和发展亦有着紧密的联系[14]。恶性肿瘤局部组织的缺氧是由于肿瘤增生失控造成的。缺氧时细胞为了适应这一恶劣条件就会产生与之相关的因子，人们发现缺氧诱导因子在肿瘤细胞中呈高表达状态。研究者Peter等[15]采用免疫组织化学的方法对HIF-1α进行标记，结果发现大多数的肿瘤细胞中有HIF-1α表达，而在肿瘤邻近的正常组织和肿瘤组织中的基质细胞却未发现有HIF-1α过的现象，且其过表达状态一般存在于肿瘤浸润的边缘及肿瘤坏死明显的区域，而且，HIF-1α与微血管密度（MVD）有明显正相关，而与肿瘤细胞的凋亡率呈明显的负相关。Shimogai等[16]研究发现HIF-1α在卵巢癌中的肿瘤大小及临床分期无关而与表达水平与组织分级有关。研究者杨帆等[17]实验发现卵巢肿瘤中的HIF-1α蛋白阳性表达与组织类型、病理分级和年龄都无关，而与淋巴结转移及临床分期相关，也就是说临床分期越晚，HIF-1α阳性表达率也越高。Alexandos等[18]研究发现，交界性和恶性卵巢肿瘤中这一因子的表达差异无统计学意义，在交界性和恶性卵巢肿瘤中的HIF-1α表达较良性肿瘤明显增高。

3.2HIF-1α与卵巢癌的治疗

目前缺乏用于早期卵巢癌诊断的可靠指标，所以其发病率高[19]。尽管很多患者通过手术和化疗控制疾病进展，但化疗治疗效果不佳，卵巢癌的死亡率依然居高不下。目前缺氧微环境在肿瘤化疗耐药中的作用受到研究者的重视，而缺氧诱导因子（HIF-l）是目前公认的可被缺氧条件激活的重要核转录因子，有研究者证实HIF-1可调控多药耐药（MDR）基因[20]表达，进而对肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、肿瘤转移、细胞耐药等发挥重要作用[21]。有研究结果表明通过使用siRNA对HIF-1α基因进行沉默后，肿瘤的化疗敏感性增强了[22]。尤其是那些缺氧严重的细胞在沉默缺氧诱导因子后耐药现象的改善更加明显。这就提示我们可以将缺氧作为新的靶点，可以研发缺氧选择性的抗肿瘤药物来治疗卵巢癌。现阶段很多实质性恶性肿瘤即使经过综合治疗，生存率仍很低，这急需我们寻找出新的治疗靶点来攻克卵巢癌治疗的难题。目前可以明确HIF-1α是这些肿瘤发生恶性转化和转移的启动子。如果我能想办法阻滞它的启动，也许可以有效控制肿瘤，继而改变HIF-1α造成的放疗和化疗的抵抗状态，从而提高治疗肿瘤的疗效。

4.展望

缺氧影响着肿瘤治疗的预后，近年来越来越多的研究者关注到缺氧与肿瘤的密切联系，也投身于这方面的研究，研究发现缺氧环境诱导产生的HIF可以调控多种基因包括Glut1、VEGF、Epo、糖酵解途径中的酶等的转录，HIF-1α可能是多种促进卵巢癌演进的信号途径的共同通路，因此基于HIF-1的基因治疗可能是卵巢癌治疗的重要途径之一，如果能沿着这条路进行探索，找出其中的联系，也许能为卵巢癌患者带来福音。

【参考文献】

[1]IndelicatoM，PucciB，SchitoL，etal.RoleofhypoxiaandautophagyinMDA-MB-231invasiveness[J].JCellPhysiol，2010，223(2):359-368.

[2]陈传贵，陈剑秋.HIF-1的功能结构及其基因调控[J].世界肿瘤杂志，2005，4(4)：288-290.

[3]XIAY，CHOIHK，LEEK．Recentadvancesinhypoxiainduciblefactor(HIF)-1inhibitors[J]．EurJMedChem，2012，49:24-40.doi:10.1016/j.ejmech.2012.01.033.Epub2012Jan24.

[4]JOKILEHTOT，JAAKKOLAPM.TheroleofHIFprolylhydroxylasesintumourgrowth[J].JCellMolMed，2010，14(4):758-770.

[5]SEMENZAGL.HydroxylationofHIF-1:oxygensensingatthemolecularlevel[J].Physiology(Bethesda)，2004，19(4):176-182.

[6]MAYNARDMA，OHHM.Theroleofhypoxia-induciblefactorsincancer[J].CellMolLifeSci，2007，64(16):2170-2180.

[7]LiJShiMCaoY，etal.Knockdownofhypoxia-induciblefactor-1alphainbreastcarcinomaMCF-7cellsresultsinreducedtumorgrowthandincreasedsensitivitytomethotrexate[J].BiochemBiophysResCommun，2006，342(4):1341-51．

[8]SoedaA，ParkM，LeeD，etal.HypoxiapromotesexpansionoftheCD133-positivegliomastemcellsthroughactivationofHIF-1α[J].Oncogene，2009，28(45):3949-3959．

[9]BaoS，WuQ，SathornsumeteeS，etal.Stemcell-likegliomacellspromotetumorangiogenesisthroughvascularendothelialgrowthfactor[J].CancerRes.2006.66(16):7843-7848．

[10]ZhangB，YinCP，ZhaoQ，etal.UpregulationofHIF-1αbyhypoxiaprotectneuroblastomacellsfromapoptosisbypromotingsurvivinexpression[J].AsianPacJCancerPrev.2014:15(19):8251-7.

[11]ZouK，TongE，XuY，etal.DownregulationofmammaliantargetofrapamycindecreasesHIF-1αandsurvivinexpressioninanoxiclungadenocarcinomaA549celltoelemeneand/orirradiation[J].TumourBiol，2014:35(10):9735-41.

[12]FanLF，DongWG，JiangCQ，etal.RoleofHypoxia-induciblefactor-1alphaandSurvivinincolorectalcarcinomaprogression[J].IntJColorectalDis，2008:23(11):1057-64.

[13]SunHC，QiuZJ，LiuJ，etalExpressionofhypoxia-induciblefactor-1alphaandassociatedproteinsinpancreaticductaladenocarcinomaandtheirimpactonprognosis[J].IntJOncol，2007:30(6):1359-67.

[14]HarrisonL，BlackwellK.Hypoxiaandanemia:factorsindecreasedsensitivitytoradiationtherapyandchemotherapy?Oncologist2004:9(Suppl.5):31–40.

[24]GreijerAE，deJongMC，SchefferGL，ShvartsA，vanDiestPJ，vanderWallE.Hypoxia-inducedacidificationcausesmitoxantroneresistancenotmediatedbydrugtransportersinhumanbreastcancercells.CellOncol2005(1):27:43–9.

[15]PeterBirner，MonikaSchindl，AndreasObermair，etal.Expressionofhypoxia-induciblefactor1inepithelialovariontumors:Itsimpactonprognosisofonresponsetochemotherapy.ClinCancerRes，2001，7(6):1661-1668.

[16]ShimogaiR，KigawaJ，ItamochiH，etal.Expressionofhypoxiainduciblefactor1αgeneaffectstheoutcomeinpatientswithovariancancerInternationalofGynecological[J].Cancer，2008，18(3):499-505.

[17]杨帆，李佩玲。PTEN和HIF-1α在卵巢上皮性癌中的表达及意义[J].中国伤残医学，2010，18(3)：46-8.

[18]DaponteA，IoannouM，MylonisIetal.PrognosticsignificanceofHypoxia-InducibleFactor1alpha(HIF-1alpha)expressioninserousovariancancer:animmunohistochemicalstudy[J].BMCCancer.2008Nov16;8:335.doi:10.1186/1471-2407-8-335.

[19]项永兵，张薇，高立峰.恶性肿瘤发病率的时间趋势分析方法[J].中华流行病学杂志，2004，2(25)；137-142.

XiangYong-bing，ZhangWei，GaoLi-feng.Theanalysisoftime-trendinincidenceofMalignanttumor[J].ChineseJournalofEpidemiology，2004，2(25):137-142.

[20]ComerfordKM，WallaceTJ，KarhausenJ，eta1.Hypoxiainducible，fac-torl-dependentregulationofthemuhidrugresistance(MDRl)gene[J].CancerRes，2002，62(12)：3387-3394.

[21]SemenzaGL.TargetingHIF-1forcancertherapy[J].NatRevCancer，2003，3(10):721-732.

[22]BrownLM,CowenRL,DebraytC,etal.Reversinghypoxiccellche-moresistanceinvitrousinggeneticandsmallmoleculeapproachestar-getinghypoxiainduciblefactor-1.molpharmacol,2006,69(2):411-418.

广东医科大学博士启动项目（B2012038）