温阳药干预肾纤维化的实验研究进展

温阳药干预肾纤维化的实验研究进展

张红利

（上海中医药大学上海201203）

【摘要】对近来温阳单味药及其有效成分提取物、温阳中药复方防治肾纤维化的实验研究进行综述，发现其能通过多种途径减轻肾脏病理损害，改善肾功能，进而延缓肾纤维化进展。同时分析当前温阳药防治肾纤维化研究存在的问题，展望未来中医药防治肾纤维化研究方向。

【关键词】肾纤维化；温阳；综述

【中图分类号】R28【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）13-0004-02

肾纤维化是各种慢性肾脏病进展到终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础，包括肾单位结构毁损，细胞外基质堆积等病理变化。传统医学中并无“肾纤维化”一词，结合临床证候属于中医学“关格”、“肾劳”、“溺毒”、“虚损”等范畴。历代医家对其发病机理认识不一，治疗方法也各有侧重。近来温阳法日益受到临床医家的重视，众多医家[1-3]认为①肾阳在慢性肾脏病发生发展进程中起到举足轻重的作用，肾阳虚衰是其主要病机。②肾为五脏之本，肾中阳气为肾之根本，亦即全身利害之根本，阳气易损难复，肾中阳气衰亏，则五脏六腑皆失所恃，阴阳病变无所不至，故治疗当以温扶阳气为大法。③慢性肾脏病病程日久，病情迁延反复，往往夹有痰浊、瘀血、湿浊等，损伤阳气，日久难复，因此温扶阳气在本病的治疗中显得尤为重要。④在临床上选方用药着重温肾扶阳，根据中医整体观念、辨证论治思想体系，发病病因、不同病期的病机变化特点，在不同阶段、不同兼挟时选用具体方法，取得一定的疗效。但具体作用机制尚未完全明确。为进一步阐释温阳药抗肾纤维化的作用和机制，现将近年来温阳药干预肾纤维化的实验研究概述如下。

1.单味药及其提取物

李叶丽、QiMY等[4-5]观察淫羊藿苷（ICA）对SHR、STZ诱导糖尿病肾病动物模型肾间质纤维化的干预作用，发现ICA能够降低血浆醛固酮和Ⅲ、IV型胶原含量，下调TGF-β1、Smad2、CTGF、FNmRNA的表达。提示ICA可能通过降低醛固酮水平，下调TGF-β1和Smad2的表达抗肾间质纤维化。ZhenyuLi等[7]研究杜仲木脂素对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导大鼠肾脏系膜细胞细胞外基质的影响，发现杜仲木脂素能显著降低由AngⅡ诱导大鼠肾脏系膜细胞I、Ⅲ、IV型胶原和FNmRNA与蛋白的表达，减少细胞外基质聚集，延缓肾纤维化进展。徐瑜萍等[8]探讨菟丝子水提物对UUO大鼠肾间质纤维化的疗效，发现菟丝子可减少肾间质胶原沉积和肾组织α-SMA、CTGF、COLI表达。提示菟丝子水提物具有缓解UUO大鼠肾间质纤维化的作用。闵亚丽等[9-11]研究冬虫夏草对5/6肾切除、SHR等肾衰模型大鼠肾脏保护作用，发现冬虫夏草可以明显减少大鼠的24小时尿蛋白排泄量，降低SCr的水平，减轻DN大鼠肾组织的病理损伤，下调DN大鼠肾组织TGF-β1、CTGF、Smad2、Smad3、ICAM-1和VCAM-1等的表达，上调Smad7的表达，从而阻断TGF-β1/Smad信号通路，抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，防治肾间质纤维化。同时，施海涛等[12]观察冬虫夏草对糖尿病肾病患者的影响，发现冬虫夏草在临床上可改善糖尿病肾病患者中医症候，同时下调肾小球系膜细胞TGF-β1mRNA的表达。提示冬虫夏草可通过下调肾组织TGF-β1、CTGF表达，抑制胶原分泌，延缓肾纤维化进程。

2.中药复方及其制剂

王浩等[13-16]研究温阳活血方对5/6肾切除等慢性肾衰竭大鼠模型的影响，发现温阳活血方可降低大鼠的SCr、BUN和24小时尿蛋白水平，下调肾脏TGF-β1、CTGF、TIMP-1、Smad3表达以及上调BMP-7、MMP-3、Smad7的表达，进而影响TGF-β/Smad信号传导通路，调节MMP-3/TIMP-1的平衡,从而保护肾小管功能,减轻间质纤维化的进展。徐向东等[17]观察益肾方对SHR的降压及肾保护作用，发现益肾方能明显降低SHR血压，增加SHR肾组织的血流量，降低SHR肾组织中AngⅡ水平，下调转化生长因子的表达，减轻肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜细胞增生，从而延缓肾小球硬化，保护肾脏。董正华等[18]观察通络益肾温阳方对单肾切除加STZ腹腔注射制作DN大鼠模型肾组织α-SMA、TNF-α表达的影响，结果发现通络益肾温阳方治疗组大鼠肾组织α-SMA、TNF-α的表达显著低于病理对照组，肾组织病理损害均较病理对照组明显减轻。提示通络益肾温阳方对DN大鼠有一定的治疗效果，其机理可能是通过抑制肾组织α-SMA、TNF-α表达，减轻肾间质纤维化程度来实现的。周旦阳等[19]探讨益气温阳化瘀法之肾消方对单肾切除加STZ腹腔注射制作DN动物模型肾脏蛋白激酶C(PKC)活性的影响。结果发现肾消方干预显著降低24h尿蛋白排出量和细胞膜PKC，升高细胞浆PKC，改善肾组织病理改变。提示肾消方通过抑制PKC的活性进而延缓肾纤维化的发生。陈霞波等[20]探讨温肾健脾方治疗DN的可能作用机制。结果发现温肾健脾方显著改善大鼠BUN和总蛋白水平，降低肾脏皮层微循环血流量及血浆黏度。提示温肾健脾方治疗DN的机制可能与改善DN大鼠肾功能、降低血液黏稠度、改善肾微循环有关。姚琼等[21]观察温阳利湿通络方对阿霉素肾病大鼠模型（AN）的影响，结果发现温阳利湿通络方可明显降低AN大鼠24h尿蛋白定量、血浆胆固醇、甘油三酯，并使肾组织ET-1、VEGF及TGF-β1水平下降。提示温阳利湿通络方可降低AN大鼠的血脂和蛋白尿水平，其机理与下调了肾组织ET-1、VEGF及TGF-β1的水平有关。

3.结语

肾脏纤维化发病机制极其复杂，是一个多途径，多环节的进展过程。而中药作用多靶点、多途径的特点，在抗肾纤维化领域中日益突显其独特的优势。近来温阳法在慢性肾病的应用越来越受到广大医家的重视，温阳药在抗肾纤维化研究也取得一定进展，但同时也存在不足。①目前研究温阳药抗肾间质纤维化多侧重在抑制致纤维化的因子(如TGF-β1、CTGF、ET-1、AngⅡ、PKC、TNF-α、VEGF等)的表达，促进抑制纤维化的因子BMP-7等的表达，抑制ECM的生成；促进ECM的降解，包括通过提高MMP-3活性，抑制TIMP-1的活性等；抑制肾小管上皮细胞间充质转分化（EMT），抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞转化为成肌纤维细胞；调节肾脏局部RAS，改善血流动力学及肾脏微循环等；调节TGF-β/smad信号通路等，而TGF-β触发的p38MAPK、JNK、Rho等多条信号通路及对PAs/PAIs平衡的调节的研究较少。②文献中温阳药抗肾间质纤维化研究的实验模型多采用UUO、5/6肾切除所致肾间质纤维化动物模型、自发性高血压大鼠、单肾切除加链脲佐菌素(STZ)腹腔注射制作糖尿病肾病动物模型，部分采用阿霉素肾病大鼠模型、马兜铃酸肾病。研究者需多采用不同肾纤维化模型如:环孢素诱导、血管紧张素Ⅱ诱导、嘌呤诱导等模型，采用不同病因的模型可增加研究的科学性。其次肾纤维化动物模型众多，但缺乏公认的中医辨证分型模型，缺少对药物全面系统的研究和评估体系等，这些都是需要亟待解决的问题。

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