巴氯芬治疗胃食管反流病的循证医学证据

巴氯芬治疗胃食管反流病的循证医学证据

冉红梅潘涛

冉红梅潘涛

成都市第一人民医院四川成都６１００１６

【中图分类号】R５７３【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１０１０－０２

随着现代生活方式和饮食习惯的改变,胃食管反流病(Gastroesopheagalrefluxdisease,GERD)的发病率不断上升,已经发展成消化系统最常见疾病之一,也成为其它疾病,如高血压病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等多种疾病的合并症,严重影响患者的生活质量.胃食管反流病的标准治疗方案包括改变生活方式、药物治疗、手术治疗及内镜下治疗.药物治疗首要的是抑酸治疗,其次是促动力药、粘膜保护剂等.另外,一种GABAB受体激动剂,巴氯芬,有望成为治疗GERD的有效药物.

现在认为一过性食管下括约肌松弛(Transientloweresophagealsphincterrelaxation,TLESR)是胃食管反流病发生的主要病理生理基础.存在于脑干中的γ氨基丁酸是一种重要的中枢性抑制性神经递质,与TLESR发生有关.巴氯芬是一种γ氨基丁酸受体激动药,能减少TLESR.多个动物试验[１,１２,１３]和人类的研究表明,巴氯芬降低反流事件与食管酸暴露的数量,控制胃食管反流病的症状,改善患者的生活质量.我们检索了MEDLINE、COCHRANE、EMBASE等数据库,找到了２０００－２０１４年相关于巴氯芬对于胃食管反流病治疗的疗效的研究评价,现总结如下:

１巴氯芬对胃食管反流病的症状控制巴氯芬能减少反流发作的次数,提高LES基础压,对GERD的症状控制通过反流发生率、食管动力和PH值等指标评价.LidumsI[２]等２０００年发表的研究是关于巴氯芬对餐后胃食管反流和TLESR的效果.对健康志愿者(n＝２０),在进食３０００kJ混合营养餐后３小时,进行坐位的食管动力和PH值测定.餐前９０分钟,分别给予４０mg巴氯芬和安慰剂.结果显示,巴氯芬显著减少了超过６０％反流发生率,从１．０(０．３－２．７)到０．３(０－１．０);也减少了TLESR从５．７(４．９－７．８)到２．２(１．３－３．８);增加了食管下括约肌压力,从８．７＋/－１．４到１０．８＋/－０．８毫米汞柱.这个研究结果表明,在正常人群,巴氯芬能通过抑制TLESR从而显著抑制胃食管反流症状,这个发现也提示巴氯芬是治疗胃食管反流病患者反流症状的一种方法.这个对健康人群的安慰剂对照试验,缺点是样本量较小.２０１４年AbbasinazariM[４]等发表的前瞻、双盲、安慰剂对照试验(n＝６０),评价了奥美拉唑２０mg/d加巴氯芬的联合用药与奥美拉唑２０mg加安慰剂组对减轻胃食管反流病患者症状的效果.试验时间２周,评价烧心,反流、胸痛、声音嘶哑的症状.所有患者都能耐受药物,没有发生不良反应.共５３例患者完成了研究,安慰剂组(n＝２５),巴氯芬(n＝２８).２周后,巴氯芬组有１例患者(４％)出现烧心和返流.安慰剂组有１３个患者(４６．４％)患者出现烧心,１５个患者(５３．６％)出现反流.对数据的分析表明,两组比较有显著性差异,P＜０．０００１.统计分析揭示了一个关于GERD总评分,两组间差异显著,P＜０．０００１.这个研究结果表明,巴氯芬与奥美拉唑联合治疗GERD比单独使用奥美拉唑更有效.

关于用巴氯芬治疗胃食管反流病的Meta分析很少.LiS[５]等２０１４年发表的Meta分析,研究巴氯芬通过减少一过性食管下括约肌松弛(TLESR)发生的频率,缓解胃食管反流病的症状,评价巴氯芬对GERD治疗的疗效和安全性.这个Meta分析检索了截止到２０１３年１１月的PubMed、MEDLINE、EMBASE、ScienceDirect和Cochrane中心注册的随机对照试验.共有九项研究,２８３例GERD患者与健康受试者.结果显示,巴氯芬能减少反流发生的次数、反流发生的平均长度及TLESR发生率.没有发生严重不良事件及死亡,巴氯芬组和安慰剂组的不良反应没有显着差异.所有报告的巴氯芬的副作用是轻度到中度,药物耐受性良好.但有待更大样本的精心设计的研究进一步证实这一结论.

２巴氯芬对GERD患者的睡眠影响胃食管反流病的夜间反流对睡眠质量有很大影响.部分GERD患者有不同程度的睡眠障碍.２０１２年OrrWC[３]等研究了巴氯芬对夜间反流和睡眠质量的影响.这是一个随机交叉试验.每周至少有两次夜间烧心的患者(n＝２１)和卡尔松GERD评分至少５的患者纳入研究.在两个相隔约１周在交叉设计中,患者分别行多导睡眠图(PSG)和食管pH监测.在睡眠开始之前９０分钟,患者随机的分配到巴氯芬组(４０毫克)或安慰剂组.结果表明,巴氯芬比安慰剂组显著降低反流事件的数量.两组的直立、平卧酸接触时间均减少,但差异不显著.关于睡眠结果,巴氯芬组的几个变量有明显改善,总的睡眠时间和睡眠效率提高,睡眠觉醒减少,１期睡眠比例显著下降.这个研究的结论是除了减少反流事件的数量,巴氯芬明显改善了有睡眠障碍的GERD患者的睡眠.在有夜间烧心和睡眠影响的GERD患者,除了PPI治疗外,巴氯芬可能因此被作为一个有用的辅助治疗.

３巴氯芬对胃食管反流病相关性咳嗽的影响胃食管反流病食管以外的刺激症状包括咳嗽、哮喘、慢性咽炎等.少部分患者以咳嗽与哮喘为首发或主要表现.胃食管反流病是慢性咳嗽的常见原因,酸性和非酸性反流都与咳嗽和咳嗽过敏症有关.XuX[８]２０１２年发表的病例报道了对标准的质子泵抑制剂治疗无效的胃食管反流性咳嗽的患者,用巴氯芬治疗,是可行的.XuXH[６]等２０１３年发表的研究(n＝１６)评价了巴氯芬对于标准抗反流治疗失败的难治性胃食管反流性咳嗽的疗效和安全性.疗程８周,巴氯芬２０毫克,一日三次,联合奥美拉唑治疗.评价咳嗽症状评分,辣椒素的咳嗽阈值,反流症状评分及可能产生的不良反应的变化.结果１２例患者完成治疗.咳嗽消失或明显改善５６．３％(９/１６)的患者,包括６例患者酸反流性咳嗽(６６．７％)和３例非酸反流性咳嗽(３３．３％).巴氯芬治疗后,咳嗽症状评分在２周开始下降,显著减少是在６周和８周时.在治疗结束时,≥２和≥５诱导所需的最低浓度的辣椒素分别从０．９８(１．４６)增加到１．９５(６．８２)μmol/L(Z＝－２．２８１,P＝０．０２４),从１．９５(７．３１)增加到７．８(１３．６５)μmol/L(Z＝－２．４３３,P＝０．０１４).同时,反流症状评分从８．０±１．６下降至６．８±０．８(t＝２．４５４,P＝０．０２３).酸反流发生的次数显著减少.主要不良反应为嗜睡,头晕和疲劳.

４巴氯芬对胃食管反流病合并食管裂孔疝的影响合并食管裂孔疝的胃食管反流病的患者症状更重,治疗效果更差,单纯使用抑酸剂不能取得较好的缓解.BeaumontH[９]等２００９年发表的研究,共有２７个用PPI治疗的胃食管反流病(GERD)患者,包括１６个非食管裂孔疝患者和１１个有大于或等于３厘米的食管裂孔疝的患者.这是一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验,评价巴氯芬的效果(３x２０mg)对酸和非酸反流的效果,联合食管阻抗和２４小时PH测定.研究结果显示,大部分的反流事件包括气体、液体反流在非酸反流中有明显增加,混合反流发生在食管裂孔疝的患者.安慰剂组和巴氯芬组两组的酸暴露时间在正常范围.在这研究中,巴氯芬显著降低了３６％的非食管裂孔疝患者和４３％的食管裂孔疝患者总的反流发生数量,但没有改变酸反流发生和总酸暴露时间.他们的研究表明,巴氯芬在有食管裂孔疝的胃食管反流病患者也是有效的,进一步强调了反流抑制剂治疗胃食管反流病的潜力.

５巴氯芬对儿童胃食管反流病的影响近年来儿童胃食管反流病的发病率也逐年升高,当然和成人的发病率一样,具有地区差异性,但都同样影响儿童的身体健康、生活质量和成长,有的甚至发生严重的并发症.OmariTI[１０]等２００６年发表了一个关于巴氯芬治疗胃食管反流病儿童患者的疗效研究,包括抑制一过性食管下括约肌松弛(TLESR)的发生率、胃食管反流、胃排空.这是一个随机双盲安慰剂对照试验(n＝３０).巴氯芬的用量为０．５毫克/公斤.患者先测食管pH值,喝２５０毫升牛奶.２小时后检查食管动力和pH值(控制期).服用巴氯芬或安慰剂后１小时,再喝２５０毫升牛奶,２小时后再检测(测试期).GE率通过测量(１３)C呼气试验判断.结果显示,测试期相比控制期,巴氯芬显著降低TLESR发生率(平均７．３＋/－１．５vs３．６＋/－１．２,TLESR/２小时;P＜０．０５)和酸反流(平均４．２＋/－０．７vs１．７＋/－１．０TLESR＋GER/２小时;P＜０．０５).这个研究提示,巴氯芬通过抑制触发TLESR而减少儿童患者的胃食管反流.

２０１３年VadlamudiNB[７]等发表的研究探讨了巴氯芬对儿童难治性胃食管反流的效果,只是一个对１到１８岁有持续性胃食管反流症状的患者用巴氯芬治疗的回顾性分析(n＝５３),对短期(门诊)和长期(１２个月)的临床效果进行了评估.平均病程为１．５年,平均年龄为６．１岁.所有的患者开始巴氯芬治疗开始时,选择每日一次(５３％)或(４７％)每日两次口服质子泵抑制剂.３５个患者(６６％)在他们的第一个随访期临床症状显著减少.然而,在剩下的１８名患者中,巴氯芬治疗停止因为没有治疗效果(n＝１５)或不良反应(n＝３).共有２７个患者继续治疗,得到了长期的疗效.在治疗１２个月的时候,２２个患者(８１％)在１２个月内对巴氯芬有持续的治疗效果,而另外５个患者(１９％)对巴氯芬没有反应.我们认识到,用或不用巴氯芬没有显著差别.VadlamudiNB等的研究结论是对于难治性的小儿胃食管反流病,巴氯芬可作为质子泵抑制剂的补充治疗;然而,前瞻性临床试验需要进一步验证我们的结果和评估安全性.

综上所述,巴氯芬在这些研究中都作为抑酸剂对胃食管反流病的辅助治疗措施,能减少TLESR的发生,改善食管动力及PH值,控制GERD的症状.巴氯芬对于胃食管反流病的一些特殊情况,如睡眠障碍、顽固性呃逆、食管裂孔疝等方面有其独特的作用,对儿童胃食管反流病也有相应的研究.目前对于巴氯芬治疗胃食管反流病的多中心大样本的随机对照试验和系统评价较少,巴氯芬对胃食管反流病的疗效评价可以再细化,对各种症状的控制、情绪影响等.巴氯芬作为抑酸剂治疗胃食管反流病的辅助治疗药物,可进一步进行多中心、双盲随机对照试验及Meta分析评价疗效及安全性.

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