心房颤动的药物治疗进展

心房颤动的药物治疗进展

杜鑫董竞成

杜鑫董竞成（通讯作者）

（复旦大学附属华山医院中医科200040）

【摘要】心房颤动是临床最常见的持续性心律失常，其治疗目前仍以药物为基础，近年来随着对其发病机制认识的不断发展，以节律控制、心率控制为基础加上抗凝防栓的治疗方法已大大提高了心房房颤治疗的成功率并显著减少了并发症。现就心房颤动的药物治疗进展进行综述。

【关键词】心房颤动药物治疗

【中图分类号】R541.7+5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）19-0078-03

心房颤动（atrialfibrillation，AF）是临床最常见的心律失常之一。国外文献报道，一般群体内有2%的发作趋势，在40岁以下人群发病率为0.2%～0.3%，随年龄增长发病率升高，65岁以上发病率为5%～9%[1]。持续1年以上的AF复律和维持窦律的可能性很小[2]。目前对AF的治疗主张针对不同的AF类型采取不同的治疗策略。对症状轻微、新发生的AF可能不需要任何治疗措施；永久性房颤控制心室率即可；面对持续性房颤的患者情况则相对复杂一些，基本上有两个选择：一是恢复和维持窦性心律，另一选择是控制房颤的心室率[3]。另外由于血栓栓塞是AF主要的并发症和致死原因，因此现多主张配合采取抗凝治疗，以预防AF患者的血栓栓塞[4]。我国的传统医学关于AF也有独特的认识，采用中医药的方法对AF进行干预治疗也会取得独特的疗效。下面就针对以上几个方面对AF的药物治疗的最新进展进行综述。

1控制心室率的药物

大量研究[6-8]表明当AF患者窦性心律不能维持或使用药物危险性大时，治疗目的已不是维持窦性心律，而是适当控制心室率，以减少血流动力学改变及栓塞危险性。其相关药物主要有β-受体阻断剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和洋地黄类药物。

1.1β-受体阻滞剂

鉴于β-受体阻滞剂是心肌梗死的二级预防的重要药物，且对心力衰竭患者有益，因此对于心肌梗死或扩张型心肌病患者的永久性AFβ-受体阻滞剂为首选，可联合使用洋地黄类。常用药物为氨酰心安。

1.2钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂能有效降低窦房结和房室结动作电位振幅，延长房室结有效不应期，减少心房重构现象的发生，且具有降血压和抗心肌缺血作用。目前运用较多的为非二氢吡啶类药物，如地尔硫卓、维拉帕米等。目前较为肯定的是与地高辛联用能有效控制运动时的快速心室率。

1.3洋地黄类

洋地黄类药物尤其适用于有器质性心脏病心脏扩大或心衰患者。其常用药物为口服地高辛0.125～0.375mg/d，若心率超过130次/min，尤其心衰较明显者，可静脉用去乙酰毛花苷注射液(西地兰)，待病情平稳后改用地高辛口服。

2控制节律的药物

AF患者在心室率有效控制后仍有某些症状（如心悸、乏力）时，应考虑节律控制。因为节律控制不仅可以减轻症状，改善心功能，减少栓塞发生，而且还能降低病死率[9]。

2.1ⅠA类抗心律失常药物

2.1.1奎尼丁

奎尼丁作用于心房肌，延长传导及不应期，可有效转复AF动并减少其复发。奎尼丁最严重的不良反应是诱发尖端扭转性室性心动过速（室速），发生率约1.5%。严重心衰、大心脏、低钾低镁、病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞及Q-T间期延长者不宜使用。

2.1.2普鲁卡因胺

普鲁卡因胺用于预激综合征合并快速心室率，以及静脉用于新近发生的AF，丙吡胺用于AF后窦性心律的维持，是治疗迷走神经介导AF的一线药物。

2.2Ic类抗心律失常药物

2.2.1普罗帕酮

普罗帕酮是运用较多的转复无器质性心脏病AF的Ic类AAD。该药可延长心房肌有效不应期，降低自律性，减慢传导速度发挥抗心律失常作用，对新发AF的转复效果较好。然而器质性心脏病的患者，普罗帕酮效果显著降低，因此器质性心脏病和心衰患者应慎用普罗帕酮。

2.2.2匹西卡因胺（pilsicainide）

目前研究中的匹西卡因胺（pilsicainide）是一种无负性肌力的Ⅰc类新药。Kumagai等[10]研究发现，pilsicainide对于AF的转律作用显著高于安慰剂（P<0.01）并且高于丙吡胺（P<0.05）。据Okishige[11]等报道，一组慢性AF患者（平均时间22个月）pilsicainide150mg/d口服4周后，21％恢复窦性心律，69％电转复成功，2年后34%维持窦性心律。

2.3Ⅲ类抗心律失常药物

2.3.1胺碘酮

胺碘酮同时具有Ⅳ类抗心律失常药物作用，但其通常归入Ⅲ类抗心律失常药。它也是相对较强的非竞争性α和β受体阻断剂，且无具体临床意义的负性肌力效应。胺碘酮是器质性心脏病或心衰患者非常好的选择，AF患者的心率控制有协同作用，对于AF复发危险极高的患者(如有严重二尖瓣反流者)，胺碘酮有可能是一线药物中的最佳选择。

2.3.2伊布利特

依布利特治疗心律失常的基础主要是抑制心房肌复极时的K+外向电流，同时增强2期Na+的交换来延长动作电位时程和有效不应期，减慢传导，使折返流动不易形成，这就使其具有较强的转化AF窦性心率的作用[4]。临床应用表明，伊布利特与钙拮抗剂或β-受体阻断剂合用，其药动力、安全性及疗效尚未发生有明显的影响，是美国治疗AF和房扑迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法

2.3.3雷诺嗪

雷诺嗪是一种新型抗心绞痛药，目前证据提示其尚有抗心律失常作用，如可应用于初发房颤与室性心律失常等。多项基础研究表明，雷诺嗪具有类似胺碘酮的作用，能抑制晚钠电流引起的早后期除极所致的心律失常，且与胺碘酮合用具有协同作用。其不良反应有头晕、头痛、恶心和便秘。

2.3.4索他洛尔

索他洛尔具有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常的电生理特征。对心房颤动的转律及维持窦性心律均有良好效果。不良反应主要为尖端扭转性室速(1.5%～2.4%)、负性肌力和气道痉挛。

2.3.5决奈达隆

决奈达隆是一种新型Ⅲ类抗心律失常药物，具有Ⅰ～Ⅳ类的抗心律失常功能。其化学结构与胺碘酮相似，但亲脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，心血管系统外不良反应比胺碘酮少，且无含碘结构，毒性低。多项临床研究显示，决奈达隆能在控制心律同时控制AF、房扑患者的心室率，并具有减少心血管疾病住院率及死亡率的作用。ATHENA研究[12]发现，决奈达隆能降低AF患者发生脑卒中危险。

2.3.6Tedsamil

Tedsamil是一种正在研究中的Ⅲ类新药，既有抗心律失常作用，又有抗心肌缺血作用。它是一种多通道阻滞剂，对Ikr、Iks和IkATP均有抑制作用，可延长心房和心室的动作电位，延长心室不应期，并且无负性肌力作用。已有Ⅲ期临床试验证明Tedsamil可降低心绞痛发作频率，有效治疗心绞痛，增高心绞痛阈值，改善运动耐量[13]。目前，正在针对其抗心律失常作用进行评估。对于心肌缺血合并心房颤动的治疗，Tedsamil值得期待。

2.3.7阿齐利特

阿齐利特是能阻断延迟整流钾电流快通道(Ikr)和慢通道(Iks),延长心房肌和心室肌动作电位时程和有效不应期。与索他洛尔相比,阿齐利特不阻断β-肾上腺素能受体,半衰期长(4天),仅需每天服药一次。阿齐利特主要副作用包括严重的粒细胞减少症,尖端扭转型室速,发生率约为1.0%和1.5%,严重粒细胞减少症在治疗前3个月出现,停药后可以逆转。偶可出现危及生命的感染。以上副作用出现的几率小于其他Ⅲ类抗心律失常药物。

2.4其他药物的应用

血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物能够减少AF的发生。在临床上，由于很多AF患者合并有其他危险因素，如高血压、高脂血症等，因此，对于这些患者，联合应用血管紧张素转化酶抑制剂和他汀类等药物是一种较好的选择。

2.5防复发

无论是药物转复还是电转复，复发率都很高，因此复律后维持更重要。目前已有许多药用来治疗和预防再发。有研究表明，丙吡胺、胺碘酮有效率较高，可达50%～70%，但对左房已明显扩大的患者，复律后很难维持窦律。

3抗凝药物

欧洲指南中，抗凝治疗位居3大治疗策略的首位，这是AF治疗领域具有划时代意义的新理念。血栓栓塞是AF的主要并发症之一，也是AF患者致死及致残的最主要原因之一。目前主张以抗凝治疗预防AF患者的血栓栓塞，常用药物有华法林、阿司匹林和氯吡格雷等。

3.1华法林

华法林是临床上使用最为广泛的抗凝剂。华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)VitK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VitK。而凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ从其前体变为活化型时,其分子的N端谷氨酸残基需要还原型VitK作催化剂进行γ-羧基化。华法林通过干扰VitK依赖性凝血因子的羧化,使其停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝目的。但华法林应用受很多因素的影响：治疗安全窗口窄、出血风险高、需频繁监测、费用增加等，更优的凝血酶抑制剂还有待于研发和应用。

3.2达比加群酯

达比加群酯为抗凝治疗的新星。华法林治疗伴有较高的出血风险，需定期检测INR，给服药者带来不便。非肽类口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯为前体药物。口服经胃肠吸收，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。其是继华法林之后，50年来首次上市的新一类口服抗凝药。本品使用时无需常规监测。

3.3利伐沙班

新型口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班临床用于血栓形成预防。其生物利用度较高(60%～80%)，与其他类似的丝氨酸蛋白酶类药物相比，其与Ⅹa因子活性部位结合较为紧密但又可逆，并且除对游离Ⅹa因子的活性抑制外，还可抑制Ⅴ因子活性和凝血相关的Ⅶ因子活性，同时对于游离的以及在血凝块中被凝血酶原激活的Ⅹa因子均有作用。一项Ⅲ期临床研究选择利伐沙班20mg/d用于AF血栓形成的预防，研究中利伐沙班的用量20～60mg不等，结果发现，低剂量利伐沙班也有较好的抗凝作用[14]。目前利伐沙班主要用于外科，特别是骨科及整形外科术后血栓形成的预防，在AF抗凝治疗方面的应用尚待普及。

3.4阿哌沙班

阿哌沙班是一种很有前途的口服直接ＦＸａ抑制剂，生物利用度高达50％，半衰期约12.7ｈ，代谢物可经多条途径排泄，可能适用于肝肾功能不全患者。但是基于Ⅲ期临床试验ＡＤＶＡＮＣＥ－３试验结果，阿哌沙班在欧洲批准上市用于关节置换术后ＤＶＴ的预防，但用于房颤的抗凝治疗尚未批准。

4中医中药的治疗

AF属于祖国医学“心悸”、“怔忡”范畴。中华中医药学会中医诊断专业委员会将本病定名为“心动悸”。其病因病机各家学说有不同的理解和认识，但总体上不外乎心阴气血不足为本，伴有淤血及虚火上扰，即本虚标实证。中药以其增强疗效,减低毒性等优点,为房颤的治疗开阔了思路。

4.1中药治疗

4.1.1经方治疗

炙甘草汤又名复脉汤,来源于《伤寒论》,由炙甘草、生姜、人参、生地黄等9味药组成,具有益气补血复脉之功效,历代医家均将其作为治疗心律失常(即中医所谓“心动悸,脉结代”)的要药。近年来,应用现代科学理论对其抗心律失常作用的研究颇多,临床应用也日趋普遍。关洪峰[15]通过实验得出加味炙甘草汤转复心力衰竭并发的阵发性房颤成功率达65%。说明加味炙甘草汤对心力衰竭并发的阵发性快速型房颤安全且有效。

4.1.2自拟方治疗

张瑞玉、张艳等分别通过实验研究发现定心胶囊能够明显改善AF大鼠钙超载引发的心房电重构、降低血清中TXB2、PAI2I的含量、降低血小板活化,是防治AF后血栓的有效药物。于宪滨等观察中药益气活血方在AF抗凝中的疗效，结果益气活血方对房颤患者有较好的抗凝作用。戴淑玲等选择心律失常91例，随机分为治疗组与对照组。分别给予稳心颗粒,盐酸普罗帕酮,观察显示:稳心颗粒可用于治疗多种心律失常,其效果优于盐酸普罗帕酮。曹佑德等给68例阵发性孤立性AF患者服用血府逐瘀汤,连服10～16个疗程后,显效43例,有效18例,无效7例,总有效率89.17%。赵文学等随机将138例阵发性AF患者分为2组,治疗组予养血复脉饮合用心律平治疗,对照组给予心律平治疗,结果治疗组临床疗效、心电图的改善明显优于对照组(P<0105)。罗芳等用养心定悸汤治疗老年快速型AF70例。两组总有效率比较,经χ2检验,差异有显著性(P<0105),治疗组疗效优于对照组[16]。

4.2针灸疗法

王氏等采用针刺内关穴治疗老年阵发性AF48例108例次，结果显效23例次，有效76例次，无效9例次，总有效率91.2%。病情再次发作治疗仍有效。张氏用针刺治疗AF92例，治疗结果本组92例，显效35例(38%)，有效45例(49%)，无效12例(13%)，心电图改善80例(87%)，临床症状明显改善80例(87%)[17]。

5总结与展望

AF的治疗是目前在心律失常领域中亟待解决的问题之一。现在关于AF的药物治疗的相关措施已经很多元化，并且仍在不断的发展之中，但仍然未有一个安全有效的方法可以将其根治。随着对其发病机制认识的进一步加深、新药开发的不断创新以及介入治疗水平的不断提高，相信在不久的将来对于AF的治疗将会提高到一个新的高度。

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