头孢克肟合成工艺探讨

头孢克肟合成工艺探讨

皮念忠

中山百灵生物技术有限公司广东中山528437

摘要：头孢克肟是当下临床治疗中较为常见的一种抗生素类药物，具有抗菌谱广、半衰期长的特点，仅需少量的药剂便可发挥良好的疗效，但我国的头孢克肟无论是产量还是质量均难以满足市场需求。对此，笔者重点就头孢克肟的合成工艺作了分析，希望对改善现状有所启示。

关键词：头孢克肟；合成工艺；叔丁基

头孢克肟凭借适应症广、不良反应小、疗效显著等优势，逐渐成为目前发展最快的抗感染药物之一。虽然头孢克肟在不断升级，但需求量也在随之增长，而国内的生产工艺较为滞后，因此探索头孢克肟合成工艺，进一步提高其生产效率与质量非常必要。

一、头孢克肟概述

头孢克肟分子式为，是第三代口服头孢菌素抗生素药物，可结合青霉素PBP，对细菌细胞壁肽聚糖层的合成进行抑制，最终破坏细菌的分裂繁殖[1]。头孢克肟之所以被广泛用于临床，是因为具有较强的抗菌作用，如对于-内酰胺酶这一容易使细菌产生耐药性的物质，头孢克肟对其稳定，可有效克服上述缺点，保证自身的抗菌活性；具有较广的抗菌谱和适应症，像革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、淋球菌、肺炎杆菌，阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等，均有着良好的抗菌作用，故适用于胆道感染、呼吸道感染、泌尿感染等病症，同时较之其他头孢菌素类药物，头孢克肟用药量最小，且在口服4h左右后血药便可达到最高浓度。受此影响，头孢克肟在国内供不应求，除了研发新品种外，更应对其合成工艺加以研究和优化，以期进一步提升头孢克肟的应用价值。

二、头孢克肟的合成工艺

对于头孢克肟的合成，目前主要有两种选择，即分别以叔丁基和甲基为侧链的酸羧基保护基合成与制备头孢克肟，但两者无论是酰胺化反应时间，还是后处理操作、水解条件以及产品收率和纯度等均有所差异，各有利弊。在此笔者基于叔丁基为侧链酸羧基保护基为例就头孢克肟的合成工艺与改进方法加以研究和探讨。

1.试剂与仪器选择

原料与试剂：在叔丁基保护的侧链酸活性硫酯的制备环节，采用的是自制纯度为98.7%的头孢克肟侧链酸，分析纯三乙胺和乙腈，以及专业厂家生产的优级品2’2-二巯基苯并噻唑和亚磷酸三乙酯；在酰胺化反应环节，采用的是纯度为98.1%的7-AVCA，分析纯三乙胺、乙酸乙酯和异丙醚，以及自制纯度为98.6%的头孢克肟侧链酸活性脂；在水解环节采用的是自制纯度为97.1%的头孢克肟叔丁酯，分析纯三乙胺、甲磺酸、甲基叔丁基醚以及含量为88%的甲酸。

仪器：整个合成过程需要增力电动搅拌器、集热式恒温加热磁力搅拌器、真空干燥箱、红外光谱仪、核磁共振仪、高效液相色谱仪等专业仪器。在药稳定性实验过程中还会涉及智能型光照箱、恒温恒湿加速箱、自动旋光仪等设备。

2.合成工艺的分析

本文所研究的头孢克肟合成工艺是在完成叔丁基保护侧链酸活性硫酯制备的基础上，经酰胺化反应生成头孢克肟叔丁酯，随后在乙腈作为溶剂和甲磺酸-甲酸的作用下进行水解，经特定处理后得到目标产物-头孢克肟，具体分析见实验过程。

3.实验过程

首先是制备基于叔丁基保护的侧链酸活性硫酯。即将600mL无水乙腈加入带有干燥管的干燥四口瓶中，经搅拌后加入60.2g的头孢克肟侧链酸，在冰水浴的作用下降至0-5℃，并滴加24g三乙胺，予以30min的搅拌，随后与80g的DM充分搅拌混合，缓慢滴加40g亚磷酸三乙酯，使其在0-5℃下反应3-4h后经冰盐浴降温至-10℃，在此条件下予以2h的搅拌和过滤，最后在80mL冷冻乙腈和80mL×2乙醚的洗涤滤饼的处理下经干燥得到80g的淡黄色结晶性粉末，收率与纯度分别为86%和98.1%[2]。

然后是酰胺化反应。即头孢克肟叔丁酯的生成过程，具体应将200mL的乙酸乙酯和8mL的水加入反应瓶中，经搅拌后加入10g7-AVCA、12mL三乙胺和23.8g叔丁基保护的头孢克肟侧链酸活性硫酯，在TLC监测下使其于20-22℃下进行搅拌直至反应完全，16h左右后加入100mL水，经盐酸将PH值调至2.0-2.5，并予以10min的搅拌和分液，水相在经40mL乙酸乙酯萃取后将有机相合并，重复加水、调节PH值、分液、萃取的操作至有机相减压浓缩近干[3]。在此基础上，萃取缩合产物至乙酸乙酯相后对其进行降温至0℃的处理，期间会有固体逐渐析出，经冰盐浴降温至-10℃后加入100mL异丙醚并进行2h的搅拌，后经过滤、水洗涤、真空干燥后得到22.0g的目标产品—头孢克肟叔丁酯，收率与纯度分别为97.5%和97.1%，而剩余物可直接用于后续反应。

最后是水解反应。即将80mL乙腈加入上述反应物中，使其搅拌后溶解，随后依次加入9mL甲磺酸和4mL甲酸，并予以缓慢升温，使其温度达到30-35℃后停止升温加以搅拌直至完全反应，经TLC跟踪后大约需要3h的时间，待其反应结束后经冰盐浴降温至-10℃，在此基础上加入100mL的甲基叔丁基醚，搅拌2h后进行过滤，并在甲基叔丁基醚洗涤滤饼和真空干燥处理后，得到25.4g头孢克肟甲基磺酸盐。随后将该产品悬浮于水（300mL）中，将10%的NaOH溶液加入其中并完全溶解，此时PH值在5.5左右，分别加入2g活性炭和1g保险粉，置于室温下进行1h的脱色，经过滤和水洗涤滤饼后将洗液与滤液合并升温至28-33℃，在稀盐酸的作用下得到2.0-2.5的PH值，再先后采取冰水浴降温、慢速搅拌、过滤、水洗涤滤饼、真空干燥一系列操作，最后得到16.9g的头孢克肟三水合物[4]。

4.结果分析

基于上述方法合成头孢克肟后，经强光照试验、高温试验、高湿度、加速试验确定，该头孢克肟外观颜色较浅，熔点处于219-222℃之间，含水量在10.5%左右，旋光度在-81℃左右，而总收率和药品纯度分别在80%和在99%以上，总的来说产品质量与现行的药典要求相符。

其实在头孢克肟合成过程中，有多种溶剂、结晶方法和水解条件可供选择，虽然本文选用的合成路线最终获得的产品质量达标，但依旧有值得改进和优化的地方。建议在酰胺化反应中尽量选用乙酸乙酯为溶剂，以获得较高的收率；在水解过程中，假设7-AVCA投料量不变，加入不同的酸和不同量的酸会产生不同的效果，其中以CH3SO3H-HCOOH法水解头孢克肟叔丁酯最佳，实验对比后发现，在以乙腈为溶剂的条件下，设置CH3SO3H和HCOOH的用量分别为三倍和四倍当量时水解效果最高，因此在头孢克肟合成与量化生产中，必须借助实验数据确定最佳的合成路线与工艺参数，配以严格控制和管理，唯有如此，才能使头孢克肟质量和产品得到良好的保障。

结束语：

总之，探讨头孢克肟合成工艺有着十分重要的现实意义，而且基于上述合成方法，所得产品质量符合药典标准，完全能够满足头孢克肟的工业化生产，尽管如此，但在具体实践中需要结合实际情况，综合考量安全性、环保性、经济性、可行性等因素确定最佳的合成工艺条件。

参考文献：

[1]陈鑫,王晨竹,张敏.头孢克肟合成工艺研究[J].中国抗生素杂志,2012,37(09):687-690.

[2]朱中华.头孢克肟的合成与研究[J].山东化工,2012,41(08):7-8+13.

[3]梁少娟,刘丹青.正交优化头孢克肟侧链活性酯的合成工艺[J].中国抗生素杂志,2011,36(05):351-352+365.

[4]姜起栋,黄薇,梁丽娟.头孢克肟及其关键中间体7-AVCA的合成工艺改进[J].中国抗生素杂志,2011,36(05):357-359.