酒精性肝病的发病机制与药物治疗

酒精性肝病的发病机制与药物治疗

马晓茜

马晓茜（山东医学高等专科学校药学系山东临沂276000）

【中图分类号】R575【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）28-0102-03

【摘要】酒精性肝病是长期大量饮酒导致的肝脏疾病。酒精性肝病的发展包括酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。酒精性肝病发生机制主要为乙醇及其代谢物对肝细胞的毒性作用，氧化应激与脂质过氧化作用，内毒素、细胞因子介质对肝细胞的毒性作用等。目前认为酒精性肝病的治疗方法主要有戒酒、营养及药物治疗等方法。

【关键词】酒精性肝病机制治疗

随着我国人民生活水平的提高，人均摄入酒精逐渐增多，导致酒精性肝病的发生率呈上升趋势。ALD包括轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化[1]。酒精可导致消化系统、循环系统、神经系统等的病变，其中肝脏作为酒精代谢的主要器官，所受损伤最为严重。酒精性脂肪肝，通常无症状或症状轻微，有肝区不适、易疲倦，肝大质地柔软，有压痛。酒精性肝炎表现为食欲不振、恶心呕吐、乏力等，类似于病毒性肝炎，重者可有腹水，肝性脑病。酒精性肝硬变亦与病毒性肝硬变相似，肝功能减退和门静脉高压两大表现，但贫血、营养不良、肝掌、蜘蛛痣和男性乳房发育等更常见，腹水出现较早，而脾大不明显。大量饮酒者中，至少80%发生肝脏脂肪变性，10%-35%发生酒精性肝炎，大约10%将发展到肝硬化。ALD现已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病[2]。因此,对ALD的研究引起广泛的关注。

1酒精性肝病的发生机制

ALD的致病因素单一，但其发病机制较为复杂，目前尚不完全清楚。可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激、内毒素、免疫介导和细胞因子、细胞凋亡、遗传多态性、与病毒的叠加作用等多种因素有关。

1.1酒精及其代谢物对肝细胞的毒性的作用机体摄入的酒精90%以上在肝脏代谢，经过肝细胞内乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，进而氧化为乙酸。在对乙醇氧化的过程中引起氧化型的辅酶I(NAD)向还原型辅酶I(NADH)转变,导致NADH/NAD比例增加,进而影响NAD依赖的过程，如脂质和糖的代谢。过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化引起甘油三酯在肝细胞内沉积。NADH也抑制草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰糖原异生过程，导致患者低血糖症。氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变,戒酒后可以逆转。而慢性嗜酒者因肝细胞的损害和阻止NADH向NAD的再氧化而延缓其逆转过程。

乙醛可以共价地与微粒体蛋白、循环中的白蛋白、球蛋白和脂蛋白等结合,形成乙醛蛋白加合物。后者可以作为新抗原,刺激机体产生抗体，引起相应的免疫应答,导致肝细胞损伤。乙醛可以与酶的重要功能基团结合，导致酶活性改变,影响酶的功能。乙醛可与微管中的蛋白质结合。微管的重要功能之一就是促进蛋白质的细胞内转运和分泌。肝内蛋白质分泌障碍,导致蛋白质在肝内滞留，引起肝细胞损伤[3]。

1.2氧化应激与脂质过氧化作用

乙醇在经CYP2E1系统代谢过程中可生成大量的活性氧基团（ROs），引发脂质过氧化（LPO）。O2-和Ros可直接氧化生物膜、蛋白质、核酸等大分子物质，破坏细胞的功能和完整性。LPO可诱导炎细胞浸润，激活Kuppffer细胞和HSC促进肝纤维化的发生[4]，阻止CYP2E1的诱导可防止酒精性肝损害的发生。长期饮酒者，肝细胞内GSH含量明显降低或耗竭，肝中GSH减少在线粒体最为明显，从而加剧对线粒体结构和功能的损害。长期饮酒造成营养吸收不良也使食物中的抗氧化剂吸收减少。因此，长期饮酒导致机体内促氧化物质产生明显增多和抗氧化物质的减少，促生氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。

1.3内毒素、细胞因子及炎症介质在ALD中的作用

酒精性肝病时，因肠细菌过度生长，肠粘膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症[5]。内毒素可以直接作用于肝细胞引起的肝脏损害。但ALD时，内毒素对肝脏的损害主要是通过激活库弗细胞[6]，释放一系列生物活性物质引起。酒精性肝损害时的TNF-α生成增加即表明凋亡诱导因子出现酒精性肝病中，高浓度的TNF-α可以诱导成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞产生粒细胞巨噬细胞集落因子（GM-CSF），对炎症反应、脂质代谢作用都有影响。酒精性肝炎患者血浆TNF-α活性增高，其体外培养的单细胞TNF-α增多。肝脏TNF-α的mRNA表达增加仅见于有病理肝损伤的大鼠。升高TNF-α可增强细胞白细胞抗原（HLA）抗原表达，活化T、B淋巴细胞，导致免疫病理反应，介导肝细胞损害[7]。NF-KB是体内广泛存在对氧化应激敏感的一种转录因子，调节着关键免疫和炎症因子的表达[8]。酒精性肝炎病人外周血单个核细胞NF-KB活性增加并与TNF-αmRNA和TNF-α增加有关[9]。TNF-α还可能通过死亡受体通路引起肝细胞凋亡。TNF-α与其受体结合后，聚集形成胞内死亡复合体，激活一系列caspase分子，首先是caspase-8，再依次激活下游caspase效应分子，引起细胞凋亡。TNF-α通过p38和MAPK途径，激活caspase-3使线粒体去极化，线粒体膜通透性增加，细胞色素c在胞液内聚集，Bax迁移到线粒体内，致使线粒体功能失调，触发肝细胞凋亡。

2酒精性肝病的防治

鉴于引发酒精性肝病的机制较为复杂,人们至今尚不能很有效地预防和治疗酒精性肝病[9]。目前ALD的常规治疗包括戒酒、改善营养、治疗肝损伤、防治并发存在的其他肝病、阻止或逆转肝纤维化的进展、促进肝再生、减少并发症、提高生活质量、终末期肝病进行肝移植等措施[10,11]。

2.1戒酒

戒酒是ALD治疗的关键因素。戒酒或显著减少酒精摄入可明显改善所有阶段患者的组织学改变和生存率。Child-PughA级的ALD患者戒酒后5年生存率可超过80%，Child-PughB、C级患者在戒酒后也能使5年生存率从30%提高至60%。戒酒治疗有具体措施,包括确认患者嗜酒及酒精依赖的程度、进行心理治疗和药物辅助治疗。心理治疗通常由一般医护人员完成，简要心理治疗(briefintervention)包括告知其问题所在及其特性,并提供改变其行为的建议。虽然非常简单,却可使47.7%的酗酒者在1年内显著减少酒精摄入量，且有很高的费用效益关系。对于较严重的患者，则需由心理医师进行认识行为治疗和动机增强治疗。药物辅助治疗用于增加戒酒率及处理戒酒综合征。多项随机试验和最近的一项荟萃分析表明，Acamprosate和纳曲酮可减少ALD患者的饮酒天数，提高戒酒率[12]。Acamprosate为水溶性牛磺酸衍生物，可透过血脑屏障抑制谷氨酸神经递质，缓解戒酒时的神经症状。Acamprosate不适用于Child-PughC级患者,其他患者可很好耐受，其疗效可持续至停药以后的1年。纳曲酮为鸦片样物质拮抗剂，可用于有高度酒瘾者。

2.2营养治疗

营养补充与大部分急性酒精性肝炎病人的营养不良有一定的相关性。酒精性肝病患者的营养不良是有多种起因的，因营养素摄入缺乏，肠内吸收和肝储存减少的联合作用所致。有研究表明，蛋白质-热量不足可能部分地通过影响完整的免疫系统，营养状态对感染应答的能力降低，加重酒精的毒性[13]。此外，肝细胞重建也与被损害的肝依赖蛋白质合成的恢复有关。Patek等提倡用营养疗法治疗肝硬化，并且论证了营养餐可以改善酒精性肝硬化患者5年的预后。其他几个研究也证实了良好的营养可以较好地改善酒精性肝硬化。Hirsch等[14]对门诊酒精性肝硬化病人进行肠内营养(1000千卡，34g蛋白质)后发现,患者5年死亡率有所下降，而严重营养不良者未见明显改善。Kearns等[15]研究发现住院治疗的AFLD患者通过静脉补充营养后，可明显提高血清胆红素水平和改善肝功能(通过安替比林清除率评价)。因此认为，传统的营养治疗，在某种程度上，可以改善肝功能和肝硬化患者的某些实验室指标。

另一种营养治疗方法是补充锌。酒精可影响锌的吸收和排泄，有研究发现，在肝损害的动物模型中[16]，补锌可阻止肝损害的进展，降低氧化应激和减少炎性因子的产生。但是，尚需大量的临床及基础实验来证实此观点。

2.3药物治疗

2.3.1糖皮质激素

尽管进行了多项随机对照研究和荟萃分析，使用糖皮质激素治疗ALD仍有一些争议，对于严重酒精性肝炎患者，糖皮质激素是研究得最多也可能是最有效的药物。然而，接受激素治疗的患者死亡率仍较高,特别在伴发肾功能衰竭的患者。并发急性感染、胃肠道出血、胰腺炎、血糖难以控制的糖尿病者为应用皮质激素的禁忌证。为此，仍需积极寻找能够替代激素可有效治疗酒精性肝炎的药物。

2.3.2己酮可可碱

己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,具有拮抗炎性细胞因子的作用，可降低TNF-α基因下游许多效应细胞因子的表达，而TNF-α在酒精性肝炎的发病中起着重要作用,血清TNF-α水平与AH患者死亡率呈正相关。因此PTX可以显著改善重症酒精性肝炎患者的短期生存率[16]。但在己酮可可碱成为酒精型肝炎的常规治疗方法之前，还需进行己酮可可碱与糖皮质激素联合治疗或用于对皮质激素有禁忌证的酒精型肝炎患者的临床试验。

2.3.3秋水仙碱

该药是骨胶原系统抑制剂，可抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤，而使用秋水仙碱治疗酒精性肝病始终存在争议。最有效的支持秋水仙碱治疗用的是来自于治疗肝硬化，秋水仙碱组5年生存率是74%，10年生存率也是两倍于安慰剂组。近期综合报道分析显示，秋水仙碱对于病死率、肝相关病死率，衰竭并发症、肝生化,肝组织学或乙醇消耗的改变无明显作用[17]。

2.3.4磷脂酞胆碱

磷脂酞胆碱是纯化单不饱和卵磷脂的产物，通过抑制星状细胞到呈纤维细胞活化，或者通过刺激骨胶原活动对抗乙醇引起的纤维化[18]。有证据显示，磷脂胆碱可通过降低细胞色素P4502E1的活性，对乙醇引起的肝损害起到保护作用[19]。

2.4肝移植

晚期ALD是原位肝移植的最常见指证之一[20]。虽然大多数移植中心需要患者在移植前有一定的戒酒期(一般为6个月)，但移植后患者再饮酒的问题及其对预后的影响仍值得重视。目前统计的移植后再饮酒的比例高达35%。大多数移植中心为戒酒后ChildPugh积分仍较高的患者提供肝移植治疗。多项研究显示，接受肝移植的肝硬化患者的生存率与其他病因引起的肝硬化患者相似，5年和10年生存率介于胆汁郁积性肝病和病毒性肝病之间。移植后生活质量的改善也与其他移植指征相似。

3小结

目前ALD在我国已是多发疾病之一，是我国医药工作者面临的重大课题，积极开展ALD的流行病学调研、选择判断ALD发病的高危人群，以求对ALD达到更好的预防。进一步阐明ALD的发病机制将有助于改善和提高ALD的预防和治疗措施。另一方面，还要加强临床治疗的研究,统一诊断标准和疗效判定标准，通过动物实验和临床观察筛选出针对性强、重复性高、疗效可靠的药物应用于临床，以缩短疗程提高疗效。

参考文献

[1]王泰玲，赵静波.酒精性肝病的病理[J].胃肠病学和肝病学杂志，1997，6（1）：4-7.

[2]庄辉.酒精性肝病的流行病学[J].中华肝脏病杂志，2003，11(11)：698.

[3]LimSP,BattaKBB.Calciphylaxisinapatientwithalcoholicliverdiseaseintheabsenceofrenalfailure[J].ClinEcpdermatol，2003，28（1）：34.

[4]EmmaA，OrlaP，BurkeA，etal.Alcohol-inducedgenerationoflipidperoxidationproductsinhumans[J].ClinInv，1999，10（4）：805-813.

[5]BodeCH,BodeJC.Effectofalcoholcosumptiononthegut[J].BestPractResClinGastroenterol,2003,17(4):572.

[6]KoliosG,ValatasV,KouroumalisE.RoleofKupffercellsinthepathogenesisofliverdisease[J].WorldGastroenterol,2006,12(46):7413-7420.

[7]SinghKP,GerardhC,HudsonAP,etal.Expressionofmatrixmetallop-roteinasesandtheirinhibitorsduringtheresorptionofschistosomeegg-inducedfibrosisinpraziquantel-treatedmice[J].Immuology,2004,111(3):343-352.

[8]NanjiAA，JokekainenK.RahemtullaA,etal.ActivationofNF-KBandcytokineimbalanceinexperimentalalcoholicliverdiseaseintherat[J].Hepatology,1999,30(4):934-943.

[9]XuA,WangY,KeshawH,XuLY,LamKS,CooperGJ.Thefat-derivedhormoneadiponectinalleviatesalcoholicandnonalcoholicfattyliverdiseasesinmice[J].JClinInvest,2003,112(1):91-100.

[10]MarsanoLS,MendezC,hilld,etal.diagnosisandtreatmentofalcoholicliverdiseaseanditscomplications[J].AlcoholReshealth,2003,27(3):247-256.

[11]曾民德.防治酒精性肝病最有效的措施：戒酒[J].中华肝脏病杂志,2003,11(11):645-646.

[12]CarmenB,AngelesM,AnaM,etal.Efficacyandsafetyofnaltrexoneandacamprosateinthetreatmentofalcoholdependence:asystematicreview[J].Addiction,2004,99(7):811-828.

[13]SehenkerS，HalffGA.Nutritionaltherapyinalcoholicliverdisease[J].SeminLiverdis,1993，13(2):196-209.

[14]HIRSCHS,BUNOUTd,MAZAP,etal.Controlledtrialonnutritionsupplementationinoutpatientswithsymptomaticalcoholiccirrhosis[J].JPENJParenterEnteralNurr,1993,1(7):119-124.

[15]KEARNSPJ,YOUNGh,GARCIAG,etal.Acceleratedimprovementofalcoholicliverdiseasewithenteralnutrition[J].Gastroenterology,1992,10(2):200-205.

[16]LAMBERTJC,ZHOUZ,WANGL,etal.Preventionofintestinalstructuralintegritybyzincidindependentofmetallothioneininalcohol-intoxicatedmice[J].AMJPathol,2004,164:1959-1966.

[16]AkriviadisE,BotlaR,BriggsW,etal.Pentoxifyllineimprovesshort-termsurvivalinsevereacutealcoholichepatitis:adouble-blind,placebo-controlledtrial[J].Gastroenterology,2000,119(6):1637-1648.

[17]RmabaldiA，GluudC.Colchicineforalcoholicandnon-alcoholicliverfibrosisandcirrhosis[J].CochranedatabaseSystRev，2001，21（2）：129-136.

[18]]LieberCS.Alocholicliverdisease:newinsihgtsinPathogenesisleadtonewtreatments[J].Jhepaotl，2000，32(1):113-128.

[19]CoaQ，MakKM，LieberCS.DilinoleoylphosphatidylhcolinedecreasesAcetaldehyde-inducedTNF-αgenerationinKupffercellsofethnaol-fedrats[J].BoichemBiophysResCommun，2002，299(3)：459-464.

[20]AnantharajuA,vanThieldH.Livertran-splantationforalcoholicliverdisease[J].AlcoholReshealth,2003,27(3):257-26.