肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨

肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨

曲明王营史彦芬杜英东尹惠生刘延军张成

曲明（通讯作者）王营史彦芬杜英东尹惠生刘延军张成钧

（山东烟台解放军107医院肝胆外科<济南军区肝胆外科中心>264002）

【摘要】目的总结肝移植术后个体化免疫抑制剂的临床应用经验。方法回顾性分析2003年1月至2010年8月间在我院接受肝脏移植治疗的136例患者的临床资料。按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。结果第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势。第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异，第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率。结论针对不同病情患者，采用不同的免疫抑制方案，可提高患者的生存率，减少并发症的发生。

【关键词】肝脏移植免疫抑制剂并发症

【中图分类号】R619【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）04-0051-02

肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，移植患者常出现感染、肝癌肝移植患者出现肿瘤复发、转移等，严重影响着肝脏移植患者的生存率及生活质量。目前各移植中心均积极倡导针对患者不同情况下的病情采用合适的免疫抑制方案。现将我院肝移植术后不同情况下免疫抑制剂应用的临床经验报告如下：

资料与方法

1.一般资料：我院2003年1月至2010年8月间共施行肝脏移植136例，按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。本期内共施行肝脏移植98例，其中肝癌肝移植38例，肝炎后肝硬化58例，自身免疫性肝病2例，并发肝移植术后肾功能障碍患者26例，肝移植术后合并感染35例，出现急性排斥反应13例。第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。本期内共施行肝脏移植38例，其中肝癌肝移植18例，肝炎后肝硬化19例，自身免疫性肝病1例，并发肝移植术后肾功能障碍患者5例，肝移植术后合并感染3例，出现急性排斥反应4例。所有病例中除2例肝肾联合移植患者外均未做体外静脉转流。所有供体中梅毒抗体、艾滋病抗体及均为阴性。表面抗原阳性者术后予以拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦口服，同时肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

2.免疫抑制剂应用方案

2.1第一阶段免疫抑制剂的统一用法

术中常规应用甲强龙500mg，术后采用FK506（或环孢素）、骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基强的松龙240mg开始，严格逐日递减40mg,减至40mg后改强的松20mg口服，每周减2.5mg，减至5mg后维持1月，然后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在8-10ng/ml,环孢素浓度C0控制在150-200ng/ml,C2控制在800-1000ng/ml。前3个月骁悉给予0.75g,2次/日，3个月后改为0.5g，2次/日，半年后改0.25g，2次/日，服用1年后停掉。

2.2第二阶段免疫抑制剂的个体化用法

2.2.1免疫抑制剂在良性疾病和恶性疾病中的应用

2.2.1.1肝炎后肝硬化患者的应用

术中常规应用甲强龙500mg，术后采用普乐可复、骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基强的松龙240mg开始，逐日递减40mg,后改强的松20mg口服，每周减2.5mg，然后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在8-10ng/ml,环孢素浓度C0控制在150-200ng/ml,C2控制在800-1000ng/ml。前3个月骁悉给予0.5g,2次/日，3个月后改为0.25g，2次/日，半年后停掉。

2.2.1.2丙型肝炎肝移植术后的应用

术中常规应用甲强龙500mg，术后采用普乐可复、骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基强的松龙240mg开始，逐日递减40mg,后改强的松20mg口服，每周减5mg，1个月后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在6-8ng/ml,环孢素浓度C0控制在150-200ng/ml,C2控制在800-1000ng/ml。骁悉给予0.5g,2次/日，3个月后停掉。

2.2.1.3自身免疫性肝病患者的应用

术中常规应用甲强龙500mg，术后采用普乐可复（或新山地明）、骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基强的松龙240mg开始，严格逐日递减40mg,后改强的松20mg口服，每周减2.5mg，减至5mg后维持1年，然后撤除。术后3个月内普乐可复浓度控制在6-10ng/ml,环孢素浓度C0控制在150-200ng/ml,C2控制在800-1000ng/ml。前3个月骁悉给予0.5g，2次/日，半年后改0.25g，2次/日，服用1年后停掉。

2.2.1.4肝脏肿瘤患者的应用

术中常规应用甲强龙500mg，术后采用普乐可复（或新山地明）、骁悉和类固醇激素三联免疫方案。甲基强的松龙240mg开始，严格逐日递减40mg,后改强的松20mg口服，每周减5mg，1月后撤除。术后1个月内普乐可复浓度控制在6-8ng/ml,环孢素浓度C0控制在100-150ng/ml左右,C2控制在600-800ng/ml左右,1个月后逐渐转换为雷帕霉素，2mg，口服，1次/日。骁悉给予0.5g，2次/日，3个月后停掉。

2.2.2移植术后免疫抑制剂在特殊病情下的应用

2.2.2.1肝移植术后合并感染

如果体温持续在38℃以上，可停用激素及骁悉，普乐可复减量或停服，直至体温恢复正常后，再将普乐可复浓度调至正常范围。术后合并结核等特殊感染者可停用激素及骁悉，普乐可复减量。患者如果仍持续低热，则在密切监测肝功的情况下完全停用免疫抑制剂。

2.2.2.2肝移植后合并肾功能不全

术后第1天、第4天各给1剂舒莱，不用普乐可复，骁悉给予0.5,2次/日。甲基强的松龙240mg开始，逐日递减40mg,后改强的松20mg口服，每周减2.5mg，然后撤除。如果动脉条件良好，术后1周可给予雷帕霉素2mg，口服，1次/日；如果动脉条件较差，可将骁悉增加至1g,1次/12小时，单用骁悉即可，1月后逐渐转换为雷帕霉素或雷帕霉素联合骁悉。

3.统计方法：Kaplan-Meier法描绘两个阶段肝移植患者生存曲线进行生存率的比较。两个阶段良恶疾病组内感染发生率、排斥反应发生率、肾功能障碍恢复率的比较采用X2检验，以P﹤0.05具有统计学意义。

结果

第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势（P<0.05）。第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异（P＞0.05），第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率（P<0.05），详见表1。

表1不同阶段各组患者肝移植术后并发症及预后比较

讨论

肝移植术后由于原发疾病、手术创伤、术中和术后免疫抑制剂的使用等因素的影响,使患者免疫力明显降低,极易导致感染的发生,特别是肺部感染。严重感染可以导致器官功能衰竭,极大影响肝移植患者的生存率,并成为肝移植术后死亡的主要原因之一[1]。在免疫力低下的状态下，肝癌肝移植术后肿瘤的复发也是影响患者远期生存率的重要因素之一[2]。本文拟就免疫抑制剂在肝脏良性疾病、恶性肿瘤移植术后及移植术后常见并发症情况下免疫抑制剂的应用进行探讨如下：

1.肝脏良性疾病肝移植术后免疫抑制剂的应用

早期肝移植术后免疫抑制剂的应用都有一个经验浓度，不同的肝移植中心经验浓度高低不一，尤其是对于终末期肝脏良性疾病的患者。因此，术后患者虽然较少发生排斥反应，然而肝移植术后的感染常常是困扰移植医生的一个严重问题。早期的肝移植患者常常因为发热、肺部感染等应用广谱抗生素如泰能、抗真菌药物两性霉素B脂质体、抗巨细胞病毒药物更昔洛韦等，有的在不能明确感染的原因时多给予全面覆盖，其结果是造成大量医疗资源的浪费。更有甚者，有的患者因为严重感染，花费巨大，放弃治疗，回家后停用所有免疫抑制剂，仅给予简单的抗炎治疗，患者最后竟然康复，又回到医院继续随访。这些情况说明，在早期肝移植时，免疫抑制剂的应用存在着一定的不足。到目前为止，各移植中心都倡导免疫抑制剂的个体化应用。然而如何确切的调整免疫抑制剂,目前尚无一个客观的评价标准和体系。我们认为对于肝脏良性疾病肝移植术后免疫抑制剂的应用标准是在不发生排斥反应的情况下，免疫抑制剂的浓度应达到最低。对于自身免疫性肝病及乙肝后肝硬化患者，辅助免疫抑制剂如骁悉、激素等可适当延长应用时间。在没有感染的情况下，骁悉可用至1年，自身免疫性肝病患者强的松可用至1年，乙肝后肝硬化患者可用至3个月。理由是：联合应用免疫抑制剂，可以减少各种免疫抑制剂的用量，减少副作用的发生。对于丙型肝炎肝移植术后患者，鉴于目前尚无有效治疗丙肝病毒的措施，且激素及不同的免疫抑制剂均可以提高丙型肝炎感染的几率[3]。故我们主张激素快减，1月内停用。在没有感染的情况下丙肝患者的骁悉给予0.5g,2次/日，3个月后停掉。

2.肝脏恶性肿瘤患者肝移植术后免疫抑制剂的应用

肝脏恶性肿瘤患者肝移植术后免疫抑制剂如何合理使用,一直没有统一的标准。通常根据患者的肝功能和免疫抑制剂的血药浓度调整给药剂量。这样的结果是排斥反应的发生率虽然显著下降,受者和移植物均获得较好的短期和中期生存率,但也使机体丧失了对感染和恶性肿瘤的监控能力，且过度的免疫抑制治疗可能使受者诱导获得性免疫耐受的机会大大降低[4]。故我们主张激素快减，1月内停用。国内也有24小时内撤除激素的报道[5]。骁悉给予0.5g,2次/日，3个月后停掉。术后1个月内普乐可复浓度控制在6-8ng/ml,环孢素浓度C0控制在100-150ng/ml左右,C2控制在600-800ng/ml左右。如果患者肝功正常，血药浓度也不必苛求达到上述标准。我们1例肝移植患者，移植术后1个月内普乐可复浓度一直维持至在4ng/ml左右，但患者肝功一直平稳。研究表明，雷帕霉素可以抑制肿瘤新生血管的形成，具有抗肿瘤作用。但其可以引起高脂血症，对于动脉吻合条件较差的患者，不宜早期应用[6]。对于肝癌肝移植患者，我们一般1个月后将普乐可复或环孢素逐渐转换为雷帕霉素，2mg，口服，1次/日。我们的研究表明，第二阶段免疫抑制剂应用后，肿瘤患者的1年生存率较第一阶段提高，术后肿瘤的复发率较第一阶段降低，且具有统计学意义。

3.肝移植术后常见并发症中免疫抑制剂的应用

在开展肝移植早期，肝移植术后由于顾虑减量或停用免疫抑制剂会引起排斥反应,因此持续应用免疫抑制剂，严重抑制了机体免疫力,术前轻度的感染，往往会导致术后严重的感染。我们的研究表明对于肝移植术后合并感染的患者，除了减少激素用量外，还延迟并减少钙调磷酸酶抑制剂的用量，在重症感染的患者则停用所有免疫抑制剂，当患者度过危险期后，再逐渐增加免疫抑制剂用量，结果显示患者的生存率明显增加，而排斥反应的发生率无明显增加。我们1例肝移植术后合并结核患者，彻底停用免疫抑制剂2个月后患者体温恢复正常，2个月后遂加用普乐可复0.5mg，口服，1次/12小时；3个月后普乐可复改为1mg，口服，1次/12小时；6个月后停用抗痨药物。随访至今3年余，患者生命体征正常，体重增加，无特殊不适，可正常参加工作。

肝移植后肾功能障碍是肝移植后威胁患者生命的严重并发症之一。我们的经验是除术前给予补液、利尿措施外，术中更要注意预防大出血，减少缩血管药物的应用，减少血压波动，纠正酸碱失调及电解质紊乱，缩短无肝期，减少对肾脏灌流的影响。术后应用对肾功能影响较小的药物。头孢四代抗生素、万古霉素、泰能、更昔洛韦、大扶康、两性霉素B等均对肾脏功能有不同程度的损害，根据具体病情可减少或避免使用此类药物。此外免疫抑制剂的应用也是治疗及预防肝移植术后肾功能障碍的重要措施。其中以钙调磷酸酶抑制剂剂量最小化为基础，增加骁悉或转换为西罗莫司或西罗莫司联合骁悉的免疫抑制方案可以有效改善肝移植术后肾功能障碍。本组病例中，1例肝硬化合并肾功能障碍的患者，肌酐最高时达350umol/L,停用普乐可复后，单用骁悉，1g/日，患者未出现排斥反应，未发生感染，最后肌酐稳定至150umol/L，小便量每日1300ml。随访2年，患者生活工作良好。本研究显示实施个体化免疫抑制方案后，肝移植术后肾功能障碍的发生率明显低于传统免疫抑制方案。结果表明，这种方式避免了患者肾功能进一步加重，而且并未引起免疫抑制不足或过度。

4.肝移植术后免疫抑制剂的停用问题

我们1例肝癌并发肺转移患者，停用免疫抑制剂近1年，一直至患者死亡，肝功均是正常的。早期1例晚期肝硬化和并巨大量乳糜胸、乳糜腹患者[7],目前已正常工作、生活10年，每日仅口服环孢素25mg，5年来从未监测过浓度。出于伦理方面的考虑，我们没有让患者停用免疫抑制剂。以上情况考虑应该与免疫抑制剂诱导的免疫耐受有关。所以我们认为，对于肝移植术后免疫抑制剂的使用不应拘泥于传统思维,免疫抑制剂的应用应侧重考虑其副作用及“有效浓度”，而不是传统的“经验浓度”。如能减量则尽量减量,可以暂时停用就停用,尤其在患者处于严重感染或肿瘤已经出现复发或转移的状态下时。

参考文献

[1]曲明，王营，史艳芬等.重型肝病原位肝移植术后肺部感染的防治.实用医药杂，2009（5）：3-5.

[2]SchnitzbauerAA,SchlittHJ,GeisslerEK,InfluenceofImmunosuppressiveDrugsontheRecurrenceofHepatocellularCarcinomaAfterLiverTransplantation:AGapBetweenBasicScienceandClinicalEvidence.Transplantation2011;91:1173-1176.

[3]Ciesek.S,WedemeyerH.Immunosuppression,liverinjuryandpost-transplantHCVrecurrence.JournalofViralHepatitis,2012,19,1-8.

[4]GeisslerEK,SchlittHJ,ThomasG.mTOR,cancerandtransplantation.AmJTransplant2008;8:2212-2218.

[5]巫林伟,何晓顺,郭志勇,等.肝移植术后激素24小时撤离的安全性.中华普通外科学文献:电子版,2011,5(2):133-136.

[6]SchnitzbauerAA,ZuelkeC,GraebC,etal.Aprospectiverandomised,open-labeled,trialcomparingsirolimus-containingversusmTORinhibitor-freeimmunosuppressioninpatientsundergoinglivertransplantationforhepatocellularcarcinoma.BMCCancer2010;10:190.

[7]曲明，王营，史彦芬等，肝移植治疗肝硬化晚期合并巨大量乳糜性胸水和乳糜性腹水一例。中华器官移植杂志，2010，3（3:）：183-184.