子宫内膜癌三阴特性的临床进展

子宫内膜癌三阴特性的临床进展

张雨雪

浙江大学医学院附属邵逸夫医院，妇产科，310000

【摘要】子宫内膜癌属于恶性肿瘤之一，同时也是女性生殖系统常见疾病之一，近些年该疾病发生率呈现出递增趋势。现阶段子宫内膜癌临床治疗效果一般，其个体化靶向治疗成为严重热点。伴随分子生物学的进步和发展，加上对子内宫内膜癌机制研究的不断深入，对正确认识和了解子宫内膜癌分子机制与靶向治疗临床进展而言非常重要。

【关键词】子宫内膜癌；三阴表型；靶向治疗；临床进展

在女性生殖系统恶性肿瘤中，子宫内膜癌占比为20-30%，属于女性生殖系统三大恶性肿瘤之一[1]。对于发展中国家、发达国家来说，子宫内膜癌患者5年生存率分别是75%、82%，由此可见发达国家与发展中国家在病死率上存在一定差异[2]。子宫内膜癌不仅增加了患者的痛苦程度，同时也使全世界各国经济压力增加，所以需要对该疾病予以正确认识，建议有效治疗方案，以提高患者的生存率，降低病死率。

按照临床特征、组织病理学特征、内分泌学特征可将子宫内膜癌分成子宫内膜样、非子宫内膜样两种类型的子宫内膜癌。这两种类型的子宫内膜癌在生物学行为上存在差异，同时在形态学存在差异，主要以遗传改变为主要表现，这一变异对信号通路、基因产生不同影响[3]。

Ⅰ型为雌激素依赖型,包括腺癌，生长缓慢，预后较好，来源于子宫内膜无异型性增生，绝经前后均有发生。最常见的I型突变包括PTEN、KRAS和微卫星不稳定性。Ⅱ型为非雌激素依赖型，包括浆膜性、粘液性、透明细胞癌，预后不良、远处转移风险高、浸润子宫深基层甚至浆膜层，来源于萎缩子宫内膜的浆膜，通常在绝经后出现。最常见的Ⅱ型突变包括TP53、HER-2和P16[4]。

子宫内膜癌的预后因素包括雌激素受体ER，孕激素受体PR和HER2的过度表达。ER和PR是子宫内膜癌评估预后的重要标志[5]。缺乏ER和PR预示着预后差，不良组织学类型（如透明细胞或浆膜癌），组织学分级较高，淋巴结转移频率较高，临床分期较高[6]。HER2的过度表达意味着预后不良，组织学分级和临床分期较高，且存活率低。乳腺癌患者HER2的过度表达同样存在存活率低[7]。子宫内膜癌同时缺乏ER、PR以及HER2的表达标记为三阴性（ER-，PR-，HER-2-）。

三阴表型最早在乳腺癌中提及。三阴癌与转移风险高、预后差密切相关。与12-17%的三阴性乳腺癌病例相似，约15-20.7%的EC患者存在三阴性表型。三阴子宫内膜癌中淋巴结转移、子宫肌层浸润、不良组织学类型，较高组织学分级和临床分期，生存期缩短等密切相关[8]。

15.5%的卵巢癌也出现三阴表型[9]。有趣的是，三阴表型比例在卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌相似，这表明可能有相似的发病机制。

在三阴乳腺癌组中，10%的病例发生BRCA-1突变[10]。另一方面，90%的BRCA依赖性乳腺癌是三重阴性。此外，据报道，在57%～83%的I型子宫内膜癌中存在PTEN的变异，Ⅱ型子宫内膜癌中这种变异只有10%，与BRCA-1突变相似，增强肿瘤细胞对parp-1抑制剂治疗的敏感性[11]。在基因组不稳定时，PARP-1的活性较高。在BRCA-1依赖性乳腺癌中观察到高水平的parp-1表达。癌细胞中过度表达parp-1揭示肿瘤细胞剥夺DNA修复机制，这已经成为临床研究parp-1抑制剂在BRCA依赖性乳腺癌中的应用[12]。parp-1抑制剂在子宫内膜癌中的应用仍在进一步探讨中。

肿瘤抑制基因(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，PTEN)编码一种脂质和蛋白的磷酸酶，此磷酸酶可以在浆膜使3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化，参与磷脂酰肌醇的调节3-激酶（PI3-K）/Akt途径，影响细胞生长和存活。PTEN基因突变，导致PI3-K/Akt通路上编码蛋白的抑制作用丧失，从而干扰细胞分裂周期，防止异常细胞凋亡[13]。PTEN蛋白不仅通过抗癌特性直接作用于HER-2受体抑制剂，同时曲妥珠单抗通过激活PTEN蛋白，从而抑制PI3-K/Akt通路，引起细胞凋亡。异常PTEN蛋白表达导致mTOR蛋白激酶活性增加，从而提高这些细胞对mTOR抑制剂化疗敏感性[14]。PI3K/PTEN/AKT/MTOＲ信号通路在子宫内膜癌的发生、发展及转移的过程中起着重要的作用，显示靶向治疗具有较好的前景，具体疗效仍需大量的临床试验深入研究。

一些研究探讨肿瘤相关巨噬细胞与子宫内膜癌三阴特性的相关性。研究发现与其他肿瘤相比，在三阴子宫内膜癌中有相当高比例的肿瘤相关巨噬细胞。同时，还发现了表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)表达与子宫内膜癌三阴性之间的相关性。EGFR是跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，在正常组织中参与细胞的增殖和分化，并且参与了正常组织细胞的黏附与移动，保持细胞的正常生命活动，激活了许多下游细胞信号转导通路[15]。目前研究表明在三阴乳腺癌中的绝大部分为EGFR过表达，这也与三阴乳腺癌的预后不良有明显关系。目前EGFR在三阴子宫内膜癌中仍待进一步研究，在未来有可能成为靶向治疗三阴子宫内膜癌的靶点之一。

目前针对子宫内膜癌三阴特性研究仍在进一步进行中，寻找到更为有效的子宫内膜癌靶向信号通路新靶点，从而为改善患者远期生存率及生存质量、减少全身毒副反应提供显效的个体化治疗方案。

参考文献

[1]曹楚楚,黄炉仁,傅芬.PI3K/Akt/mTOR信号通路及其相关基因突变与子宫内膜癌靶向性药物治疗的研究进展[J].基础医学与临床,2017,37(01):118-122.

[2]车晓霞,姜洁.PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗在子宫内膜癌中的研究进展[J].现代妇产科进展,2016,25(01):74-77.

[3]周飞梅,马晓欣.miR-101在子宫内膜癌组织中的表达及其与临床病理参数的关系[J].现代肿瘤医学,2017,25(30):436-440.

[4]BidzińskiM,Dańska-BidzińskaN.Nowotworyendometrium.In:SpaczyńskiM,Nowak-MarkwitzE,KędziaW.ed.Praktycznaginekologiaonkologiczna.WielkopolskieTowarzystwoOnkologiiGinekologicznej,Poznań2012:110–117.

[5]LeeLR,TengPN,NguyenH,etal.Progesteroneenhancescalcitriol

antitumoractivitybyupregulatingvitaminDreceptorexpressionand

promotingapoptosisinendometrialcancercells.CancerPrevRes(Phila).

2013;6(7):731–743,doi:10.1158/1940-6207.CAPR-12-0493,indexedin

Pubmed:23682076.

[6]TrovikJ,WikE,WernerHMJ,etal.MoMaTECstudygroup.Hormone

receptorlossinendometrialcarcinomacurettagepredictslymph

nodemetastasisandpooroutcomeinprospectivemulticentretrial.

EurJCancer.2013;49(16):3431–3441,doi:10.1016/j.ejca.2013.06.016,

indexedinPubmed:23932335.

[7]KhalifaMA,MannelRS,HarawaySD,etal.ExpressionofEGFR,HER-

2/neu,P53,andPCNAinendometrioid,serouspapillary,andclearcell

endometrialadenocarcinomas.GynecolOncol.1994;53(1):84–92,doi:

10.1006/gyno.1994.1092,indexedinPubmed:7909788.

[8]JiangXf,TangQl,ShenXm,etal.Tumor-associatedmacrophages,

epidermalgrowthfactorreceptorcorrelatedwiththetriplenegative

phenotypeinendometrialendometrioidadenocarcinoma.PatholRes

Pract.2012;208(12):730–735,doi:10.1016/j.prp.2012.09.011,indexed

inPubmed:23122929.

[9]LiuN,WangX,ShengX.Theclinicopathologicalcharacteristicsof

‘triple-negative’epithelialovariancancer.JClinPathol.2010;63(3):

240–243,doi:10.1136/jcp.2009.071985,indexedinPubmed:20203223.

[10]ChacónRD,CostanzoMV.Triple-negativebreastcancer.BreastCancer

Res.2010;12Suppl2:S3,doi:10.1186/bcr2574,indexedinPubmed:

21050424

[11]MutterGL,LinMC,FitzgeraldJT,etal.AlteredPTENexpressionasadiagnosticmarkerfortheearliestendometrialprecancers.JNatlCancer

Inst.2000;92(11):924–930,indexedinPubmed:10841828.

[12]ClinicalTrials.govU.S.NationalInstitutesofHealth.StudytoAssesstheSafetyandTolerabilityofaPARPInhibitorinCombinationWithCarboplatinand/orPaclitaxel.http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00516724(01/04/2015).

[13]ZagouriF,BozasG,KafantariE,etal.Endometrialcancer:whatisnewinadjuvantandmolecularlytargetedtherapy?ObstetGynecolInt.2010;

2010:749579,doi:10.1155/2010/749579,indexedinPubmed:20148071.

[14]Blanco-AparicioC,RennerO,LealJFM,etal.PTEN,morethantheAKT

pathway.Carcinogenesis.2007;28(7):1379–1386,doi:10.1093/carcin/bgm052,indexedinPubmed:17341655.

[15]HengMw，ZhangCH，ChenK，eta1．PreclinicalevaluationofanovelorallyavailableSRC／Raf／VEGFR2inhibitor，SKLB646，inthetreatmentoftriplenegativebreastcancer[J]．MolCancerTher，2016，15(3)：366—378