调节性B细胞和系统性红斑狼疮

调节性B细胞和系统性红斑狼疮

邹倩罗熊艳夏彦辉余成秀洪永桃袁国华

邹倩罗熊艳夏彦辉余成秀洪永桃袁国华

（四川省南充市川北医学院风湿免疫研究所研究所637000）

【摘要】调节性B细胞(Bregs)是新近发现的一种新的B细胞亚群,通过产生白细胞介素10(IL-10)和转化生长因子1(TGF-β1)等抑制性细胞因子介导免疫耐受，在自身免疫性疾病发生、发展、转归过程中起重要调节作用。本文中综述了Bregs的分类、作用机制及在系统性红斑狼疮中的相关研究进展。

【关键词】Breg系统性红斑狼疮IL-10TGF-β1

【中图分类号】R593.24【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）32-0135-02

B细胞的主要功能是产生各种抗体发挥体液调节作用，在很多自身免疫性疾病的小鼠模型中，清除体内B细胞会加重疾病的病情。人们把B细胞中具有保护作用,并且能抑制免疫应答和炎性反应的亚群细胞命名为调节性B细胞（regulatoryBcell）。Bregs可以通过分泌细胞因子和（或）抗体等，与其他细胞相互作用参与多种机制介导免疫耐受，发挥免疫调节作用。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种典型的伴有多器官损害的自身免疫性疾病。B细胞是SLE发病的直接参与者，近年来的研究表明Bregs在系统性红斑狼疮的中发挥着重要的调节作用。

1.调节性B细胞的分类

B细胞的表面标志为CD5，按照表面标志的不同,被分为两种亚群B1CD5+和B2CD5-。B1细胞驻存于胸腔和腹腔,在腹腔中的B1细胞能够产生大量的IL-10。B2细胞主要存在于次级淋巴器官，可在成年人骨髓中持续产生。未成熟B细胞在脾脏中分化成过渡型T1和T2。然后B细胞成为边缘带B细胞，可以在淋巴器官和淋巴结中反复循环，成为滤泡B细胞。至少有两种不同的B细胞亚群：T2-MZP和B10细胞到目前为止已经证实在体内和体外能够产生IL-10起到免疫抑制，发挥Bregs的调节作用。目前的相关研究已经鉴别了脾脏独特表型的调节性B细胞亚群，包括B-1和边缘带B细胞。在这些少量的CD1dhiCD5+B细胞中能够产生IL-10的细胞被称为B10细胞，B10细胞(CD5+CD1dhi)在野生型小鼠中有独特表型。CD19+CD25+Ｂ细胞是首先发现的具有有调节功能的Breg，分泌大量的IL-10，高表达共刺激分子。CD25+CD27hiCD86hiCD1dhiIL-10hiTGF-βhiB细胞被定义为人Ｂreg，此表型是剂量依赖性的降低CD4+Ｔ细胞增殖，而细胞与细胞之间的相互接触，会促使TGF-β分泌增加，上调Treg细胞表达Foxp3和CTLA-4［1］。

2.调节性B细胞的作用

Ｂreg是抑制性细胞因子IL-10和TGF-β来源的重要细胞，在调节免疫应答、介导免疫耐受中可能发挥重要作用。多种Ｂ细胞亚群都具有Ｂreg功能或产生IL-10的能力，这种调节性细胞因子通过调节Thl／Th2的平衡，下调炎性细胞因子反应，抑制炎症。Breg产生的IL-10还有利于阻止T细胞介导的组织损伤，在IL-10缺失的系统性红斑狼疮小鼠增加了Th1细胞因子的产生，使得狼疮的病情更加严重[2]。Bregs产生的TGF-β1参与效应性T细胞的凋亡，减少与炎症相关的CD8+T细胞，下调效应性T细胞上TCR的表达，进一步削弱Th的活化，抑制自身免疫疾病的进展。TGF-β还可以中和对抗体有害的可溶性因子如C5a；抑制淋巴细胞的增殖，并加快细胞的凋亡[3]；与IgG形成免疫复合物(Ic)或与FcrRⅡB(一种具ITIM的抑制性因子)结合，从而抑制这些细胞释放炎性细胞因子。

3.调节性B细胞与系统性红斑狼疮动物模型

PalmerstonNorth(PN)小鼠和lupus小鼠是SLE疾病的常用模型。在PN)小鼠对LPS和CpG刺激反应中观察到IL-12的产生有所减少，而正常小鼠与之相反。当B细胞在有系统性红斑狼疮倾向的小鼠中被清除后，由CpG刺激引起脾脏细胞分泌IL-12增多。被纯化的B细胞放入体外的PN脾细包会引起IL-10介导的IL-12的抑制。这些数据表明在PN小鼠中，Breg细胞产生高水平的IL-10可以抑制IL-12产生。提示Breg抑制了IL-12的分泌和正向免疫应答，并且IL-12受到抑制后下调促炎细胞Th1在PN小鼠中反应[4]。Yin等[13]报告了IL-10-/-的小鼠与IL-10+/+的对照组小鼠相比Th1在应答和自身抗体产生均有所增加，并使小鼠有更严重的肾小球肾炎。这表明IL-10可能会下调自身抗体的产生，并且通过调节Th1/Th2细胞因子的产生而延缓狼疮终末器官损伤。正常B细胞在抑制系统性自身免疫反应中起到了重要的调节作用，而自身免疫性B细胞则没有这种功能。

4.调节性B细胞与系统性红斑狼疮

SLE患者体内可检测到大量自身抗体及免疫复合物，B细胞是SLE发病的重要参与者。研究显示SLE患者的B细胞处于高度活化状态。Bregs作为B细胞的一种亚型，可以通过分泌CK调节IR，诱导免疫耐受，并调节SLE患者效应性T细胞对机体的免疫损伤[5]。CD19+CD24hiCD38hi调节性B细胞在系统性红斑狼疮病人中的数量是增多的。用利妥昔单抗治疗系统性红斑狼疮的研究表明CD19+CD24hiCD38hiBreg细胞在自身免疫当中是幼稚的细胞。在系统性红斑狼疮病人长时间的临床恢复过程中，幼稚B细胞与记忆B细胞的比例较治疗前的升高[6]。研究还发现在血清中发现存在大量的IL-10，通过输注抗IL-10抗体可明显降低SLE患者血清中自身抗体与免疫复合物。但是在治疗狼疮病人的过程当中会出现循环抗-DNA抗体，这种现象表明IL-10在系统性红斑狼疮病人中的作用要比我们从实验小鼠模型中得认识到的结论要复杂。Breg的存在，支持了免疫系统形成不同机制调节机体免疫反应，但促进Breg活化的信号及驱使Breg或致病B细胞分化的具体机制还值得进一步探索。

5.展望

Breg作为调节性免疫细胞其生物学特性和功能被广泛的关注。Breg大多都在实验动物的体内得到证实，而人体内有效的鉴定、诱导和应用Breg还不是十分广泛，随着对Breg研究的不断深入和问题的不断解决，最终会使其作为一种重要的免疫细胞在对人体免疫系统的认识和疾病的防治方面发挥巨大的作用。

参考文献

［1］MauriC，EhrensteinMR．The“short”historyofregulatoryBcells［J］．TrendsImmunol,2008,29（1）:34-40．

［2］YinZ，BahtiyarG，ZhangN,etal.IL-10regulatesmurinelupus［J］.Immunol，2002，169（4）：2148-2155.

［3］NohG,LeeJH.RegulatoryBcellsandallergicdiseases.AllergyAsthmaImmunolRes,2011,3(3):168–177.

［4］LenertP,BrummelR,FieldEH.,etal.TLR-9activationofmarginalzoneBcellsinlupusmiceregulatesimmunitythroughincreasedIL-10production.JClinImmunol,2005,25(1):29-40.

［5］Santulli-MarottoS,RetterMW,GeeR,etal.AutoreactiveBcelregulation:peripheralinductionofdevelopmentalarrestbylupus-associatedautoantigens.Immunity,1998,8(2):209-219.

［6］PalanichamyA,BarnardJ,ZhengB,OwenT,QuachT,etal.NovelhumantransitionalBcellpopulationsrevealedbyBcelldepletiontherapy.J.Immunol,2009,182(10):5982–5993.