IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展

IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展

李艳果1王进昆2汤志伟2张兴逵2张金成1

（1云南省昆明市寻甸平安医院；云南寻甸655200；2云南省昆明医科大学第一附属医院；云南昆明650032）

摘要：脑胶质瘤是常见的中枢系统常见的肿瘤类型之一。随着临床医疗技术的进步和医学理论的发展，有研究发现脑胶质瘤患者出现IDH1基因突变现象的频率较高，两者之间存在较大的相关性，同时而且该基因突变对脑胶质瘤的治疗和预后都有重要影响。本文结合国内外资料，对IDH1基因突变和脑胶质瘤分子诊断的进展进行综述性研究，希望找到脑胶质瘤治疗的新靶点，诣在提高脑胶质瘤的治疗效果。

关键词：IDH1；脑胶质瘤分子诊断；研究进展；

1脑胶质瘤概述

脑胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤类型，据临床统计，其占到颅内肿瘤发病率的50%以上，且该病的生存率较低，仅在20%-30%左右，并有上升趋势[1]。

2008年Parsons等医师利用相对先进的高通量测序技术对二十多例脑胶质瘤患者的肿瘤细胞中的基因变化情况进行了测定[2]，发现约25%的患者发生异柠檬酸脱氢酶基因点突变，在更庞大的检验中发现约15%的患者发生IDH1基因点突变，这种突变情况仅发生于胶质母细胞瘤中，属于发病早期，预后情况也较好。

2IDH1的生物学特性

IDH1全称异柠檬酸脱氢酶，是一种普遍存在于真核生物和人体的蛋白酶，该蛋白酶是一种以烟酰胺腺嘌呤而核苷酸磷酸为电子的接受体，其能够将异柠檬酸氧化为草酰琥珀酸，进而使其脱氧形成酮戊二酸[3]。在人体中IDH1是IDH基因编码的一个主要类型，IDH1通常以二聚体的形式存在，其与IDH2有70%以上的相似度，均能够在烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐的催化下发生反应，该反应具有可逆性。通过大鼠研究已经证实IDH1作为IDH系列的蛋白酶在人体细胞代谢过程中具有重要作用，而且在细胞应对各种应激损伤中也有活跃表现。

3IDH1突变和肿瘤发生

在几年前以Bleeker为首的医师团队对约七百例的肿瘤患者的84中不同类型的肿瘤细胞进行了IDH1突变检测，发现IDH1突变和肿瘤的发生具有特异性关系，即在脑胶质瘤中必然存在IDH1突变。在此之前有文献报道IDH1突变也可发生于前列腺肿瘤、副神经节瘤中。Bleeker医师还发现IDH1突变中，R132H所占比例较大，而R132C、R132G、R132L、R132S所占比例较小，此外部分脑胶质瘤患者可见R172M、R172W变化。

4脑胶质瘤中IDH1突变和分子标记物表达的关系

早些年间，Watanabe医师通过实验证明了约有63%的弥漫型星形细胞瘤IDH1的突变与TP53突变同时出现，这与lp/19q的联合缺失具有一定的相关关系。通过深入的实验研究发现了两种突变的关系，通常IDH1突变先于TP53突变发生，这可能意味着IDH1突变是脑胶质瘤发生的一个早期事件，可以作为脑胶质瘤早期诊断的一个依据使用。

5IDH1突变在脑胶质瘤中发生和发展机制

想要利用IDH1突变来诊断脑胶质瘤首先需要清楚IDH1突变在脑胶质瘤中发生和发展的机制，但是目前关于IDH1突变在脑胶质瘤中发生和发展的机制的研究较少，尚未有明确的结论，通常认为IDH1在人体代谢中具有活跃作用，探究其机制可以从IDH1突变对代谢情况的影响切入。赵医师曾在2009年发表了一篇关于IDH1突变和脑胶质瘤发生机制的报道，从他的实验中和结论中我们得知，IDH1杂合型的突变会使人体内某些酶的亲和力降低，从而使酶与底物的结合能力降低，或突变后的IDH1与野生型IDH1竞争底物，细胞内ａ-KG水平下降，进而导致HIF-1ａ积累，进一步则会激活其下游的靶基因，使细胞内VEGF、CLuT1、PGK1整体水平上升，而上述的三种物质在临床中被证明是导致肿瘤发生的最直接构成物质，因此从某种意义上来说IDH1是抑癌基因的假说是成立的。

2011年徐医师在临床中进一步证明了2-HG具有一定的脑胶质瘤抑制能力，其通过增加细胞内甲基化的组蛋白量来削减5-羟甲基胞嘧啶水平从而发挥抑制脑细胞胶质瘤的机制。但对于这一学术成果尚有争论，美国APc的研究人员则认为IDH1是癌基因，其认为IDH1是脑胶质瘤细胞的分子代谢物。

但无论是上述的哪一种观点，IDH1突变和恶性脑胶质瘤的发生是具有明确相关性的，因此脑胶质瘤的发生的一个标识即可以认定为IDH1突变，且已在实验室中已证明IDH1的代谢物2-HG的积累是恶性脑胶质瘤形成和发展的重要因素。

6IDH1突变的临床意义

截止到目前为止，不同的脑胶质瘤中IDH1的突变率和分布是不同的，明确恶性脑胶质瘤的病理形态学分类仍存在较大难度，但IDH1突变检测可以作为脑胶质瘤诊断的标准之一，较传统的诊断方式相比，IDH1突变检测能够将脑胶质瘤与毛细胞星形机细胞瘤或胶质母细胞瘤鉴别。

根据临床调查统计，IDH1突变多见于年轻的患者，这可能与生活习惯或个人嗜好有关，但无论IDH1突变的类型和级别怎样，其预后情况均较良好。

焦维丽医师在对间变少突胶质瘤的治疗研究中发现，IDH1突变往往有较长的无进展生存期和总生存期，但这些数据对PCV治疗无指导意义[4]。

到目前为止，能够应用于IDH1突变检测的方法较少，现阶段以德国某生物公司开发的IDH1R132H单体克隆抗体作为生物学检验手段，在部分国家的恶性脑胶质瘤临床诊断中已有小规模应用。

7临床意义

Wick等医师研究发现在新的诊断的间变胶质瘤选择放疗还是以PCV方案化疗的问题上，基于IDH1突变优先于1p/19q联合缺失、MGMT起动子甲基化。在对低级别脑胶质瘤术后进站时间评估上，术后接受TMZ治疗者与IDH1的状态有关。

8发展展望

综合来说IDH1突变具备成为恶性脑胶质瘤的辅助诊断和判断预后标志物的潜质，目前临床中最大的难题就是尚未发现灵敏度高、特异性强、操作便捷、成本较低的生物学检验方法。而携带IDH1突变的脑胶质瘤细胞无法在脱离生命体后标准培养环境下进行代谢，因此常规的实验室检验方法无法应用，所以现阶段为了推进IDH1突变在脑胶质瘤诊断中的应用可能有两种途径，一种是开发出高效、便捷、廉价的检验测定技术，另一种是确立其IDH1突变的脑胶质瘤细胞系，这两个障碍中突破任何一个都将为脑胶质瘤诊断和治疗提供新的靶点。

参考文献

[1]徐庆福，李立超，姚雪．IDH1基因突变在脑胶质瘤中的研究进展[J]．中国肿瘤临床．2012,39(18):1386-1389

[2]林香桃，谈顺．PTTG和IDH1基因与脑胶质瘤侵袭性的相关性研究进展[J]．临床与实验病理学杂志．2015,31(12):1396-1398

[3]许锦文，李丽晖，关爱丽．脑胶质瘤IDH1突变与MGMT表达的相关性研究[J]．临床医学工程》2016，23(10):1369-1370

[4]焦维丽．中国脑胶质瘤患者中SOCS3启动子甲基化的诊断治疗意义和其与IDH1突变的关系[D]．西北大学．2015