国内外微出血研究现况及分析

国内外微出血研究现况及分析

吴绍怡1沈比先1，2许首英2

（1广东医科大学研究生学院广东湛江524019)

(2深圳市南山区人民医院广东深圳518000)

【摘要】目的：现国内外对于微出血的研究多集中于脑微出血，脑微出血的定义与组织病理学在国内外均达成了初步认知和共识。方法：脑微出血灶亦存在于健康人群，但在不同疾病的发病率明显增高且具有统计学意义。脑微出血在不同的MRI的影像表现和晕染效应不同，主要受磁场强度、层厚、回波时间等多个成像因素的影响，现有定量磁敏感图（QSM）技术可以克服晕染效应，脑微出血灶的量化有待特异性高的识别统计软件标准化。结论：脑微出血不仅是神经影像学疾病的MRI研究热点，其位置分布特点与许多其它系统疾病密切相关，有待将来更细致深入的研究；特定疾病一定程度的脑微出血还可能提示或预测首发性、复发性、治疗后症状性颅内出血（ICH）的风险，指导是否采取抗栓、溶栓、降脂治疗。

【关键词】脑微出血;磁敏感成像技术;晕染效应;ICH

【中图分类号】R-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）08-0252-02

1.研究背景

CMBs的释义：微出血（Microbleeds）初步得到国内外共识是在2009年，GreenbergSM[1]在《Lancet》发表《CMBs的检测和解读指南》。目前CMBs也被怀疑发生在关节、肾脏或其它组织中，但大多数文献只涉及脑微出血（CerebralMicrobleeds，CMBs）。CMBs的临床定义为脑内微小血管病变所致，以微量出血为主要特征的脑实质亚临床损害（目前认为在脑干部位也可有急性表现）。国外的影像定义为各种MRI序列出现的圆形低信号的定义明确的病灶，排除较大的血肿或出血、特定的继发性出血原因，以及非出血性信号缺失的其它原因。我国根据中华医学会神经病学分会脑血管病学组最新标准[2]，把CMBs影像定义为在T2*加权梯度回波序列（T2*GRE序列）和其它对磁化效应敏感的序列显示出以下变化：①小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性的信号缺失灶；②直径2～5mm，最大不超过10mm；③病灶为脑实质围绕；④T2*GRE序列上显示“晕染效应(bloomingeffect)”；⑤相应部位的T1、T2序列上没有显示出高信号；⑥与其它类似情况鉴别，如铁或钙沉积、骨头、血管流空等；⑦排除外伤弥漫性轴索损伤。

2.CMBs的组织病理学改变及发生机制

CMBs的病理学主要表现为小血管损伤引起血液不同成分的微量聚集。发病机制可能为血管内皮细胞功能和血脑屏障损害导致小血管结构改变（血管壁增厚、结构破坏甚至最终破裂）和血管周围改变（水肿、周围间隙扩大、组织损害）。其中高血压患者CMBs病理改变主要表现为小动脉玻璃样变性引起的动脉粥样硬化，脑淀粉样血管变性（cerebralamyloidangiopathy,CAA）患者CMBs主要表现为淀粉样物质在小血管壁沉积，导致血管弹性丧失、管腔变窄或扩张、血管脆性增加；放疗后CMBs主要由血管源性水肿、细胞毒性水肿引起的血管内皮损伤，毛细血管通透性增加引起。MRI磁敏感序列（T2*GRE或SWI序列）低信号主要是含铁血黄素或吞噬含铁血黄素的单核细胞沉积在变性的小血管周围。最新研究[3]显示CMBs的组织病理学是可变的，包括含铁血黄素的顺磁性作用、红细胞和血管病变，具体机制仍需要放射学--病理学相关性的进一步证实。

3.CMBs的检测方法及影响因素

3.1检测方法

现阶段检测CMBs的常用MRI序列以Simenz公司的T2*GRE序列和SWI序列多见，GE公司随后也推出ESWAN序列、SWAN序列，均是利用不同组织间磁敏感性的差异产生信号对比的原理，其中后三个序列均是在T2*GRE序列的基础上发展而来，已有大量文章证实其磁敏感度和对比噪声比(CNR)都较T2*GRE序列显著提高。CMBs在磁敏感MR序列SWI重建图像上表现为圆形低信号，相位图在左利手MR系统表现为正向位移，呈现呈均匀高信号，周围环绕低信号环，在右利手MR系统则相反。

3.2影响因素

磁敏感序列扫描CMBs具有晕染效应，即图像显示CMBs的体积比实际体积更大，且不同磁场强度、不同层厚、不同回波时间（echotime，TE）、不同时期的放大效应相差甚远。磁场强度越高，越依赖于最佳体素纵横比（1.5T以下机器除外，具有各向同性体素），放大效应越显著。层厚越薄，放大效应越显著。使用较长的TE可以检测到更多的CMBs，但小的CMBs越难与背景噪音区别。MRI对超急性期及急性期的CMBs磁敏感放大作用较弱，对亚急性期及慢性期的CMBs存在较强的磁敏感放大作用，可能与强顺磁性物质含铁血黄素的沉积有关。因此，MRI检测到的CMBs总数依赖于MR成像技术，较小的层厚和较高的磁场均可使CMBs的病变对比度明显增加。

4.CMBs相关疾病的发病率及研究方向

据现有国内外文献报道，CMBs的患病率在健康人群中为3%至15%，患病率具有地域性且随年龄增长而增加，从40岁至45岁的6.5%增加至≥80岁的患者的35.7%[4]。CMBs相关疾病研究主要集中在广泛应用MRI的神经影像学领域，不同疾病群体的发病率均与临床相关症状有一定的统计学意义，提示CMBs可能参与该疾病的发生或进展过程。其中，在脑卒中群体中，不同类型缺血性脑卒中患者CMBs发生率约为26%～69%，CMBs在脑出血患者中的发生率平均为60.4%[5]。高血压患者中CMBs的发生率平均为30.2%[6]。阿尔茨海默病[7]（AD）患者中含ApoE4者有17.5%发生CMBs，而不含ApoE4的患者为10.1%。轻度创伤性脑损伤[8]（TBI）患者有86.7%的皮质或皮质下CMBs，但存在间期改变。

5.CMBs国内外研究共识

5.1CMBs与30多种病症有关，现国内外学者大部分临床实验结果均对老年、男性、高血压、携带载脂蛋白E4（ApoE4）基因是CMBs的独立危险因素持高度共鸣，Igase、Fan等的研究提示CMBs与收缩压、舒张压均呈正相关；位于19号染色体上的纯合子ApoE4基因与CMBs的发生密切相关。

5.2CMBs皮质下位置分布特点有助于特定疾病的诊断，CAA、AD患者CMBs多位于脑叶皮质下，高血压患者多位于深部脑白质（基底节、桥脑、小脑）、SVaD患者多分布在丘脑、脑干、小脑，伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传CADASIL患者通常CMBs位于丘脑、基底节、脑干；TBI患者通常位于胼胝体和灰白质交界处。

6.CMBs的临床意义与临床决策

6.1CMBs是引起老年人首发皮层-皮层下颅内出血（IntracranialHemorrhage，ICH）与溶栓治疗后的ICH的独立危险因素。马林等人的研究显示CMBs与老年人深部ICH密切相关，同时有CMBs的患者卒中复发或短暂性脑缺血（TIA）发作的风险增加，但卒中复发与缺血性卒中的关联性较小，提示脑卒中复发有CMBs的患者自发性脑出血的风险可能大于缺血性的风险。影像学评估罪犯血管（BBB）通透性和侧枝循环是预测出血转化的核心问题，目前联合动脉自旋标记（ASL）技术可预测脑卒中后再灌注和侧枝循环状态，若出现高灌注提示脑梗死后出血转化的保护性因素，可预测潜在出血风险，指导临床决策。

7.结论

高场强MRI及磁敏感成像技术的使用使CMBs的检出率增高，我们在分析和解释CMBs前需要熟悉相关指南，除了警惕CMBs假阳性，CMBs空间分布特征亦有助于相关疾病的鉴别诊断。CMBs是无症状社康老年群体ICH和卒中患者再出血的警示，并且会在一定程度上影响临床治疗的决策，但具体疾病需要具体分析，以做出最有利于提高患者生命质量和远期预后的判断。

【参考文献】

[1]GreenbergSM,VernooijMW,CordonnierC,etal.Cerebralmicrobleeds:aguidetodetectionandinterpretation.LancetNeurol.2009;8:165-174.

[2]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑小血管病诊治共识[J].中华神经科杂志,2015,48(10):838-844.

[3]vanVeluwSJ,BiesselsGJ,KlijnCJ,etal.Heterogeneoushistopathologyofcorticalmicrobleedsincerebralamyloidangiopathy.Neurology.2016;86:867-871.

[4]PoelsMMF,VernooijMW,IkramMA,etal.Prevalenceandriskfactorsofcerebralmicrobleeds:Anupdateoftherotterdamscanstudy.Stroke.2010;41:S103-106.

[5]ordonnierC，AIShahiSalmanR，WardlawJ，etal．Spontaneousbrainmicrobleeds：systematicreview，subgroupanalysesandstandardsforstudydesignandreporting[J]．Brain，2007，130：1988—2003．

[6]王本国，林棉，杨楠等．不同脑血管病患者脑微出血的患病率及其危险因素分析．中国神经精神疾病杂志，2011,37:303-306

[7]UedaY,SatohM,TabeiK,etal.Neuropsychologicalfeaturesofmicrobleedsandcorticalmicroinfarctdetectedbyhighresolutionmagneticresonanceimaging.JAlzheimersDis.2016;53:315-325.

[8]HuangYL,KuoYS,TsengYC,etal.Susceptibility-weightedMRIinmildtraumaticbraininjury.Neurology.2015;84:580-585.