Cajal间质细胞与胃肠疾病

Cajal间质细胞与胃肠疾病

张少军雷君王莹许绿叶

张少军雷君王莹许绿叶湖北武汉市长江航运总医院感染科湖北武汉４３００１０项目来源:武汉市卫生局项目编号:WX１３D１７

【中图分类号】R５７【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０００８－０１

Cajal间质细胞(interstitialcellsofcajal,ICC)是一类分布于胃肠道内的特殊间质细胞,于１８９３年最早由西班牙神经解剖学家SantiagoRamonyCajal在胃肠道自主神经系统(entericnervoussystem,ENS)中首先发现并作详细描述的[１].近年来随着分子生物学、电生理学的发展以及免疫组化、电镜技术的广泛应用,人们对Cajal间质细胞的分布、形态结构、生理功能及病理变化等有了更深刻的认识.大量的研究证实,Cajal间质细胞是胃肠道平滑肌慢波(slowwave,SW)的起搏者和传导者,是联系胃肠道神经元与胃肠道平滑肌的中介,介导神经递质和胃肠激素的传递,许多胃肠疾病往往伴有Cajal间质细胞的改变.因此,深入了解Cajal间质细胞,为研究相关的胃肠疾病的发病机制提供了重要的理论依据.

*１ICC的分类和形态学特征１．１ICC的分类一般按解剖学部位将其分为４类:①肌间丛ICC(myentericplexusICC,IC－MY):位于环行肌与纵行肌之间的间隙中,即存在于肠肌间神经丛所在的区域,多呈网络状分布于胃体、胃窦、小肠和结肠.②黏膜下丛ICC(submuscularplexusICC,IC－SM):位于黏膜下、沿环状肌层内薄层表面形成网络,即存在于肠黏膜下神经丛所在区域,多分布于结肠.③深层肌丛ICC(deepmuscularplexusICC,IC－DMP):位于环状肌内薄层与外厚层之间,多分布于小肠.④肌内ICC(intramuscularICC,IC－IM):又可分为环肌层ICC(IC－CM)和纵肌层ICC(IC－LM),前者位于环行肌外厚层内,后者位于纵行肌层内,广泛散布于食管平滑肌、食管下端括约肌、胃底、胃体、胃窦、幽门、回盲部括约肌、结肠环行肌和纵行肌束内以及肛门括约肌内.因种属和所在部位的不同各类ICC的分布、分类及功能可能有一定的差异,一般认为分布在胃、小肠、结肠的ICMY主要参与胃肠道起搏并产生生理性节律性慢波(但在结肠亦有IC－SM参与),IC－IM及IC－DMP主要是促进胃肠电活动的传播及介导神经肌肉信号和胃肠激素的传递.１．２ICC的形态学特征cajal间质细胞在空间上与胃肠道自主神经纤维末梢及胃肠道平滑肌有着紧密联系,其主要呈网络状分布于消化道自主神经末梢与平滑肌细胞之间,不同种族物种及不同区域的ICC,其形态结构亦有不同,但有些特点是一致的.一般光镜下ICC呈纺锤形或星状,细胞体较小,为多级细胞,有２个或２个以上长的突起,借突起与相邻ICC突起之间以及与邻近细胞胞体之间相连接而形成网络状结构,细胞核大,圆形或卵圆形,染色质分散,核周胞质少.

２ICC的识别及起源２．１ICC的识别以往在光镜下用各种组织化学染色观察cajal间质细胞,包括甲基蓝、嗜银染色、碘化锌－饿酸染色(zinc－osmicacid,ZIO)等,虽然有一定敏感性,但特异性较差.电镜是观察cajal间质细胞较有效的方法,但电镜下cajal间质细胞超微结构往往与平滑肌细胞和成纤维细胞相似,有时在电镜下识别cajal间质细胞亦有较大困难.随着分子生物学、免疫学的发展,近年来的研究发现,cajal间质细胞细胞膜表面表达一种重要的蛋白受体－－酪氨酸激酶膜受体c－kit(造血细胞、肥大细胞等亦有表达),几乎所有cajal间质细胞都表达c－kit.因此,c－kit可以作为cajal间质细胞相对特异性标记物,通过制备抗c－kit抗体,应用免疫组化技术在光镜下可以观察cajal间质细胞的分布和形态特征,再结合电镜观察则识别cajal间质细胞特异性进一步提高.２．２ICC的起源目前认为cajal间质细胞是一类非神经但又与神经及胃肠平滑肌有着密切联系的特殊类型的细胞,兼有平滑肌细胞、神经细胞及成纤维细胞特性,而非平滑肌细胞或神经细胞,更不是成纤维细胞.目前普遍认为cajal间质细胞起源于间叶细胞,而且可能和平滑肌细胞有着共同的前体间叶细胞.两者共同的前体间叶细胞均表达c－kit,表达产物为酪氨酸激酶膜受体,一种跨膜蛋白,有一个细胞外的受体区和一个细胞内的酪氨酸激酶区.表达c－kit的前体间叶细胞发育成熟需要有kit配体的作用,研究表明kit的配体是干细胞因子(stemcellfactor,SCF),干细胞因子与Kit细胞外的受体区域结合,导致Kit受体自动磷酸化,并在酪氨酸激酶区域产生高度亲和力的结合位点,从而结合并活化多种第二信号分子,产生一系列生理功能,进而导致间叶细胞的增生和分化.SCF/kit信号传递系统决定着间叶细胞发育的方向、形态、功能及谱系.前体间叶细胞如接受SCF/kit信号的持久刺激则就会向cajal间质细胞表型方向分化,如果阻断或减弱SCF/kit信号通路,前体间叶细胞就会向平滑肌细胞表型方向转化.

３ICC的生理学功能自从发现cajal间质细胞以来,研究者就认为cajal间质细胞在胃肠动力中发挥着重要的作用,尽管起初cajal间质细胞确切功能并不明确,且并未被认定为起搏细胞.BaylissandStarling等人研究发现胃肠道平滑肌即使是在把神经肌肉信号传导阻断后,平滑肌依然能发生自发性慢波电位并产生紧张性收缩,表明起搏电位即慢波来自胃肠道内部组织.Keith等认为网络状分支分布的间质细胞(后来被认定为cajal间质细胞)就有如心脏起搏组织一样控制着胃肠道平滑肌自发性电活动并产生自发性收缩.Ambache等人发现在肠肌间神经丛和平滑肌之间的区域存在一个网络分布的组织,其能产生慢波电位,控制胃肠平滑肌收缩,这些结构与Keith等人认为的起搏组织一致即这些区域存在着由大量cajal间质细胞构成起搏组织.这些猜测后来由ThunebergandFaussone－Pellegrini等人得到证实.然而并非所有种类的cajal间质细胞都参与胃肠起搏活动,位于肌肉层的cajal间质细胞没有证据表明参与去极化慢波电位的产生,因为其与典型起搏细胞产生的慢波不一致.

４ICC与胃肠疾病cajal间质细胞是胃肠道慢波的起搏者,能自发的产生慢波并参与慢波传导,同时也参与神经递质和胃肠激素的传递.因而cajal间质细胞控制着胃肠道平滑肌的节律性收缩和蠕动,调控着胃肠运动的发生与发展.cajal间质细胞的分布、数量、形态及超微结构的异常可能引起慢波的产生及传导异常,进而影响胃肠动力并导致胃肠动力功能紊乱.许多胃肠疾病常常伴有cajal间质细胞改变.婴幼儿特发性胃穿孔(idiopathicneonatalgastricdilationandperfoＧration)病人,主要临床表现为腹痛、腹胀、呕吐及休克等,其病因不明.但有研究表明胃平滑肌IC－IM和IC－MY缺失或数量减少可能与发病有关,cajal间质细胞的缺失将导致胃动力不足从而影响胃排空而出现胃肠动力异常的临床表现.婴幼儿肥厚性幽门狭窄(infantilehypertrophicpyloricstenosis,IHPS)的患者已报告也与cajal间质细胞减少有关,这种病症主要表现为餐后的喷射性呕吐.即使在空腹状态下,过度肥厚的幽门括约肌也不能与胃体平滑肌收缩相协调,进而导致呕吐的频繁发生.５研究展望目前对cajal间质细胞相关胃肠疾病的研究局限于cajal间质细胞形态学的改变,对其确切的病理生理机制目前尚不明确,且这些改变是原发的还是继发于其他方面的如炎症的改变目前也不清楚,因此深入研究cajal间质细胞对了解相关胃肠发病机制有重要理论意义,并为以后可能的药理学干预提供依据.

参考文献[１]ThunebergL．OnehundredyearsofinterstitialcellsofCajal．MicroscResTech．１９９９,４７:２２３－２３８．[２]HuizingaJD,ThunebergL,KluppelM,etal．W/kitgenerequiredforinterstitialcellsofCajalandforintestinalpacemakeractivity．Nature．１９９５,３７３:３４７－３４９．[３]ThunebergL．InterstitialcellsofCajal:intestinalpacemakercellsAdvAnatEmbryolCellBiol．１９８２,７１:１－１３０．