大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会

大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会

朱星光1卢俊2

朱星光1卢俊2（1苏州大学附属儿童医院药剂科江苏苏州215003）（2苏州大学附属儿童医院血液肿瘤科江苏苏州215003）

骨肉瘤是儿童和青少年期的恶性骨肿瘤，虽然发病率很低，但其恶性程度高，病死率及致残率高。近30年来，随着大剂量甲氨蝶呤(HighDoseMethetraxe,HD-MTX)多药联合化疗的开展，使骨肉瘤治愈率明显提高[1]。然而联合化疗的不良反应强,其中单用HD-MTX的化疗致死率就接近6%,所以采用HD-MTX治疗骨肉瘤不良反应的防治就成为了临床日益关心的问题。本院收治儿童骨肉瘤1例，采用含HD-MTX的多药联合化疗，观察HD-MTX治疗时的不良反应,现综合国内外文献，作一回顾和总结。

1临床资料

患者，女，5岁4个月。因左膝部疼痛半年、加重2d于2007年10月10日入院，无外伤史。体检：双下肢不等长，左下肢较右侧长2cm，左膝部肿胀，肿块周围界限不清，伴压痛，膝关节活动自如。左下膝X线片示：较大溶骨性破坏；膝关节MR平扫：左股骨下段干骺端左侧有处40mm×32mm骨质破坏，异常信号区；胸部CT未见转移灶；99mTC-MDP全身骨显像示：左侧股骨下段局限性异常成骨活跃。肿块局部活检病理诊断：（左股骨下端）骨肉瘤（纤维组织细胞瘤样型）。血生化示乳酸脱氢酶536.5U/L，碱性磷酸酶685.0U/L。骨肉瘤诊断明确，予以顺铂（100mg/m2d1）+阿霉素（30mg/m2d1-2）治疗，2周后用HD-MTX（12g/m2）治疗2个疗程（疗程间隔2周），开始HD-MTX18h后亚叶酸钙（CF15mg/m2）解救，如此2个循环.第10周行外科保肢手术，行病理切片检查示：肿瘤细胞坏死率达100%。乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶恢复至正常值范围，即按反应良好组继原方案治疗4个循环，直至28周停止化疗。此后每半年行膝部MR、胸部CT、全身骨扫描、临床生化指标等检查，均未见异常。HD-MTX的具体用法为：患者在治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。在化疗前行PCV置管防止化疗渗出,化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;化疗期间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素配伍。化疗当天开始行口腔护理2次/日,5%碳酸氢钠漱口4～6次/日。MTX化疗前1天、化疗时及化疗后2天均水化及碱化尿液,5%碳酸氢钠静滴2次/日，静脉补液3000mL/m2/日,保持尿液pH值>7。记24小时尿量并测尿pH值,保持24小时尿量>2500mL。MTX化疗时加入生理盐水1000mL中,静脉滴注控制在6小时内。滴完后12小时开始用亚叶酸钙(CF)解救:CF15mg/m2,间隔6小时,共12次。监测6、24、48、72小时MTX血药浓度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图；结果显示：MTX化疗后未出现口腔溃疡，无恶心呕吐，无腹痛腹泻；MTX血药浓度、肝肾功能、血常规结果均在正常允许范围内。目前患者已随访5年，生长发育良好，双下肢等长，左膝关节无畸形，活动自如,心脏彩超、心电图、肝肾功能检查均正常。

2讨论

Rosen于1982年提出含HD-MTX多药联合治疗骨肉瘤的概念，其后不断地被Ferrari等[2]、Bacci等[3]完善。含HD-MTX多药联合治疗骨肉瘤是一个概念的更新，进一步突出了化疗的作用，提高了化疗的地位。一项意大利的单中心研究结果显示，采用多药联合化疗的骨肉瘤患者5、10和15年的总生存（overallsurviral，OS）率分别为68%、64%和61%,且保肢手术率得以提高，而未采用新辅助化疗者5、10和15年的OS率分别为30%、25%和24%[4]。

多药联合化疗的核心药物是HD-MTX，HD-MTX是目前被证实最有效最重要的化疗药物[5],它是一种治疗指数低、毒性大的叶酸类抗肿瘤药物，通过抑制细胞中的二氢叶酸还原酶,特异性抑制DNA的合成,从而发挥抗肿瘤细胞作用[6],中毒死亡率接近60％[5]，MTX剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎,由于HD-MTX在治疗过程中可能会出现多种严重的副作用，所以影响了其在临床中的应用。MTX的毒性大小取决于MTX较高浓度所维持的时间及亚叶酸钙（CF）解救的时间和剂量。因此快速、准确的监测其血药浓度，对于制订骨肉瘤患者的个体化治疗方案，确保临床用药安全有效，起着至关重要的作用，同时需要严格控制液体量，结合给药后的血药浓度、患者的肝、肾功能及临床表现，确定该给药剂量是否符合患者个体化给药方案。本例患儿通过密切监测MTX血药浓度，及时调整CF解救的时间和剂量，严格控制水化、碱化液体量，24h匀速输液，保证出入量平衡，所有疗程均未出现骨髓抑制和黏膜炎。长期随访5年，生长发育良好，心脏、肝、肾功能检查均正常。

综上所述,含HD-MTX多药联合治疗儿童骨肉瘤，只要预防措施得当,对症治疗及时,一般不会影响化疗进程,出现毒副反应引起的死亡。其中防治重点为骨髓抑制及黏膜炎，强调化疗所需的剂量强度和时间强度，均在设定的时间内完成。所以含HD-MTX多药联合化疗的耐受性好,安全可靠,是值得临床推广的治疗方法。

参考文献

[1]FerrariS,PalmeriniE,StaalsEL,eta1.Thetreatmentofnonmetastatichighgradeosteosarcomaoftheextremity:reviewoftheitalianrizzoliexperience.Impactonthefuture[J].CancerTreatRes，2010，152:275-287.

[2]FerrariS，SmelandS，MercuriM，eta1.NeoadjuvantcherootherapywithhighdoseIfosfamide，high-dosemethotrexate，cisplatin，anddoxorubicinforpatientswithlocalizedosteosarcomaoftheextremity：ajointstudybytheItalianandScandinavianSarcomaGroups[J].JClinOncol，2005,3(34)：8845-8852.

[3]BacciG,FerrariS,MercuriM,eta1.Neoadjuvantchemotherapyforosteosarcomaoftheextremitiesinpatientsaged41-60years:outcomein34casestreatedwithadriamycin,cisplatinumandifosfamidebetween1984and1999[J].ActaOrthop,2007,78(3):377-384.

[4]PicciP，MercuriM，FerrariS，eta1.Survivalinhigh-gradeosteosarcoma：improvementina21-yearperiodatasingleinstitution[J].AnnOncol,2010,21(6):1366-1373.

[5]MirO,RopertS,GoldwasserF，eta1.Neoadjuvantchemotherapywithhigh-dosemethotrexateinosteosarcoma[J].LancetOncol,2008,9(12):1198.

[6]ShaynaZ,MichaelK,LeonardH.MethotrexateLevelsandOutcomeinOsteosarcoma[J].PediatrBloodCancer,2005，44:638-642.