替比夫定阻断高病毒载量乙肝携带孕妇母婴传播20例的疗效观察

替比夫定阻断高病毒载量乙肝携带孕妇母婴传播20例的疗效观察

王淼刘玉娟黄海燕

王淼刘玉娟黄海燕(深圳市第三人民医院妇产科广东深圳518000)

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）33-0008-02

【摘要】目的通过观察替比夫定阻断高病毒载量乙肝携带孕妇母婴垂直传播效果，探讨妊娠期抗病毒治疗对乙型肝炎母婴传播的阻断意义和疗效。方法2011年10月至2012年4月，我院门诊检查HBsAg阳性孕妇测定其血清HBV-DNA含量均在106拷贝/ml以上的病例20例，随机分为两组，实验组12例于妊娠28周至分娩期间一直服用替比夫定600mg，1次/天，对照组8例不用药物干预。观察所有孕妇孕期和分娩前HBV-DNA含量、HBV血清标志物情况。检测分娩后新生儿脐血中HBV-DNA含量、HBV标志物情况。结果20例乙肝病毒携带的孕妇中，实验组11例未检出HBV-DNA(<5×102拷贝/ml)，1例HBV-DNA降至103拷贝/ml，对照组8例检出HBV-DNA仍维持在106拷贝/ml以上，所有新生儿均发育正常，实验组12例新生儿脐血中HBV-DNA<5×102拷贝/ml，HBsAg呈阴性。对照组仅1例新生儿脐血中HBV-DNA<5×102拷贝/ml，HBsAg呈阴性。结论替比夫定可以显著降低HBV-DNA载量，降低新生儿宫内感染几率，对阻断母婴HBV垂直传播有效。

【关键词】乙型肝炎病毒替比夫定母婴垂直传播hBV-DNA

我国是乙型肝炎高发区，而母婴垂直传播是乙型肝炎病毒感染的主要传播途径之一。阻断HBV的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节[1]。近年来，我国已广泛推行使用人乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗对新生儿及孕妇联合免疫以减少乙型肝炎病毒的母婴传播，但新生儿的免疫失败率仍高达5-15%[2]。现在已有多项研究表明：免疫失败的原因与妊娠妇女体内高HBV-DNA水平和胎儿宫内感染有关。而临床上抗病毒治疗主要采用核苷(酸)类药物，可以有效地抑制HBV复制,降低血清HBV-DNA水平。本研究初步观察20例高病毒复制的HBV感染孕妇在妊娠28周后至分娩期间服用替比夫定阻断HBV母婴传播的疗效,并行对照研究。

1对象和方法

1.1研究对象

本实验20例患者来源于我院妇产科门诊2011年10月至2012年4月检查乙肝六项为HBsAg+、HBeAg+、HBcAb+（乙肝大三阳）或HBsAg+、HBeAb+、HBcAb+（乙肝小三阳）孕妇，并检测其血清HBV-DNA含量均大于106拷贝/ml以上，所有病例随机分为二组：实验组和对照组。实验组于妊娠28周后,签属知情同意书后开始试服用替比夫定治疗。对照组孕期不予药物干预。两组孕妇肝肾功能正常，孕24周-28周B超检查提示胎儿发育正常，血清HCV、梅毒及HIV抗体阴性，无先兆早产史、无糖尿病、高血压及营养不良等病史,未曾接受抗病毒治疗。两组孕妇年龄、孕产次、分娩时胎龄和分娩方式等差异均无统计学意义。20例孕妇共分娩新生儿20例。

1.2服药方法

实验组12例孕妇均于妊娠28周时开始口服替比夫定600mg,1次/天，直至分娩后停药。观察两组孕妇服药前及分娩前的HBV-DNA变化。新生儿出生后即刻抽脐血查HBV血清标志物及HBV-DNA定量检测，评价新生儿HBV宫内感染情况。抽血后立即予注射乙肝免疫球蛋白100IU，并于不同部位注射基因重组乙肝疫苗10ug。HBV血清标志物的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)，用美国AbbottIMX试剂；HBV-DNA的定量检测采用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)法，采用Biotronic公司生产的荧光定量PCR检测系统及试剂，操作严格按说明书进行，取检测结果对数值进行统计学分析。新生儿出生时脐血中HBsAg和/或HBV-DNA阳性诊断为宫内感染。

1.3统计方法采用SPSS13.0统计软件进行数据处理和分析。组间比较应用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1高病毒载量HBsAg孕妇治疗前和分娩前HBV-DNA的变化治疗前所有患者的HBV-DNA>1×106拷贝/ml，分娩前12例实验组孕妇中仅1例孕妇的HBV-DNA(2.33×103拷贝/ml)尚未降至可检测下限，其余11例孕妇的HBV-DNA均已检测不到(<5×102拷贝/ml)。而对照组8例孕妇的HBV-DNA>1×106拷贝/ml。

2.2新生儿HBV血清标志物及HBV-DNA的检测20例孕妇中阴道分娩14例，剖宫产分娩6例，所有新生儿外观均未见明显异常，无新生儿窒息、缺血缺氧性脑病等异常并发症。检测新生儿脐血，实验组12例孕妇分娩新生儿血清HBV-DNA<5×102拷贝/ml，HBsAg(-)，对照组有1例新生儿血清HBV-DNA<5×102拷贝/ml，7例HBV-DNA>103拷贝/ml，HBV血清标志物HBsAg及HBeAg(+)4例，仅HBsAg(+)3例，HBsAg(-)1例。

3讨论

3.1我国是乙型肝炎的高流行区，而母婴传播是HBV感染的主要途径之一，估计有40%-50%的乙型肝炎病毒感染者是因母婴传播引起。对于HBV感染的孕妇如果不采取免疫阻断措施，将有>60%的新生儿会发生宫内感染HBV，宫内感染者几乎100%可发展为慢性HBV携带者，慢性HBV携带者中>25%可能发展成慢性肝炎、肝硬化及肝细胞性肝癌，同时又会造成HBV新的水平传播和垂直传播，因此，阻断HBV的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节[3]。血清HBV-DNA是反映乙肝病毒在体内复制宿主传染性的直接指标，已证实HBV可在胎盘组织中复制。因此，用血清HBV-DNA的含量估计宿主的传染性更为直接可靠。国内研究表明，母婴传播的概率与孕妇血中HBV病毒载量相关，病毒载量越高,其婴儿感染HBV的可能性就越大。孕妇血清中的HBV-DNA含量标志其乙肝传染性的强弱。而孕妇传染性强是胎儿宫内感染的重要原因。本研究结果显示，随着母亲血清中HBV-DNA含量的增加,胎儿发生宫内感染的危险性明显增高。经统计学处理差异有显著性(P<0.05)。由此推论，检测母亲血清中HBV-DNA含量，从而估计HBsAg阳性孕妇的胎儿发生宫内感染危险性的高低，并针对高危人群采取适当措施，可以明显降低宫内感染的发生率。有学者在研究妊娠妇女HBV感染状态与胎儿感染的关系时发现，HBeAg和HBV-DNA双阳性的妊娠妇女引产胎儿宫内感染达54.5%。还有研究发现,当妊娠妇女HBV-DNA<1×106拷贝/ml时,将使HBV母婴传播的危险减少30%。因此，孕期行抗病毒治疗降低HBV-DNA病毒载量，可以有效地预防胎儿宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率。

3.2目前抗病毒药物尤其是核苷类抗病毒药物的具体疗效仍未明确，且存在明显个体差异。已有多项研究表明，在妊娠晚期使用拉米夫定抗病毒治疗是安全的，且效果显著。但拉米夫定存在部分原发性治疗无效的病例和早期耐药的风险。替比夫定是迄今为止美国食品药品管理局(FDA)批准唯一一种属于药物妊娠安全性分类B类的药物。临床研究证明替比夫定无致畸性，且其对胚胎发育无不良作用。本文观察的20例孕妇均为妊娠期间肝酶正常而高病毒载量的HBV携带者,为了提高对HBV的母婴阻断效果,于妊娠28周后开始服用替比夫定治疗。11例孕妇的分娩前血中已未检测出HBV-DNA，仅1例孕妇血清HBV-DNA2.33×103拷贝/ml，但比治疗前明显下降，与对照组相比，新生儿宫内感染几率明显下降，降低了HBV母婴传播的风险。新生儿出生后检测HBsAg阴性，HBV-DNA阴性，HBV母婴垂直传播阻断效果肯定。但由于病例数较少,替比夫定阻断母婴HBV垂直传播还缺乏深入研究和长期观察。因此，对该药在妊娠妇女中的安全性及有效性尚需进一步更深入的研究，以保证妇女和新生儿的安全。因此，在推荐对高病毒载量孕妇进行以阻断母婴传播为目的的抗病毒治疗之前，应开展更为严格的大规模多中心对照试验，不断积累更多的循证医学证据，以明确其有效性及长期安全性，提高临床抗病毒治疗阻断母婴垂直传播的价值。

参考文献

[1]孙奎霞,李杰,庄辉.抗病毒治疗阻断乙型肝炎病毒母婴传播现状与挑战.中国病毒病杂志,2012,2(2):81-86.

[2]许红梅,刘作义.乙型肝炎病毒母婴传播及其阻断[J].实用儿科临床杂志,2005,20(9):835-837.

[3]腾建军.妊娠后期抗病毒治疗阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效与安全性[J].中国妇幼保健,2010,25(15):2058-2059.