HIV合并马尔尼菲青霉菌病研究进展

HIV合并马尔尼菲青霉菌病研究进展

王凤岚丁小金徐敏杨娟

杭州市西溪医院310023

摘要：近年来，马尔尼菲青霉菌病（PSM）在艾滋病（AIDS）患者中的患病率不断提高，在一些国家和地区已处于AIDS相关机会性感染的第2、3位，如未能早期诊断和适当治疗，死亡率高达91.3﹪，治疗后死亡率仍可达26.7%。因此对马尔尼非青霉菌早期的诊断和治疗方法研究具有重要意义。

关键词：AIDS；马尔尼菲青霉菌病；诊断；治疗

马尔尼菲青霉菌是极少数能使人类致病的青霉菌之一，由该菌引起的感染常发生于免疫功能低下的患者。近年来随着骨髓、器官移植的广泛开展，导管技术，放化疗的广泛应用，激素、免疫抑制剂及广谱抗生素的使用，特别是HIV感染者的增加，马尔尼菲青霉菌的感染率随之升高，本文就马尔尼菲青霉菌病的研究做以下综述。

1.马尔尼菲青霉菌的发现和流行病学

马尔尼菲青霉菌（Penicilliummarneffei，PM）是青霉菌属中唯一的双相菌种，1956年巴斯德研究所从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠的肝脏中首次分离出该菌。为纪念巴斯德研究所主任HubertMarneffe，这种真菌被命名为马尔尼菲青霉菌。报道的第一例人类马尔尼菲青霉菌病是实验室获得性感染，1959年研究员G.Segrelain在接种马尔尼菲青霉菌时，接种针意外的刺破手指，在刺破部位出现小的结节，随后同侧腋窝淋巴结肿大。因此证实了马尔尼非青霉菌对人类的感染，被正式命名，致病性强，主要感染免疫功能低下者，尤其易在艾滋病患者中引起播散性和进行性感染，即马尔尼菲青霉菌病（Penicilliosismarneffei，PSM）[1，2]。

研究[3，4，5]表明，从中国、泰国和越南境内的四种竹鼠（银星竹鼠、中华竹鼠、大竹鼠、小竹鼠）体内可以分离出PM，其地域分布同PM感染的分布相关。如银星竹鼠分布于印度北部至中国南部和马来半岛包括柬埔寨、老挝、马来西亚、

缅甸、泰国和越南；中华竹鼠分布于中国南部、缅甸北部和越南；大竹鼠分布于

柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、泰国和越南；小竹鼠分布于孟加拉国北部、印度、老挝、尼?自尔、泰国和越南北部。

2.马尔尼非青霉菌致病机制：PM多侵犯免疫功能低下的患者。

2.1：主要是侵犯单核吞噬细胞系统，即肺、肝、肠淋巴组织、淋巴结、脾、骨髓、肾和扁桃体等，以肺及肝最为严重极少侵犯中枢神经系统及肾上腺等内分泌腺。

2.2：个体免疫系统缺陷，它就可能会侵入机体，尤其是AIDS患者。在营养丰富的深部组织器官生长繁殖，造成致命受伤。

2.3：桑葚状细胞团、腊肠状细胞和横壁3大特点是PM的在组织中生长形态学特征。

2.4：本菌主要寄生于细胞内，靠细胞免疫清除，AIDS患者因细胞免疫缺陷好发本病。

3.临床诊断

3.1：临床表现：发热、畏寒、咳嗽、咳痰、消瘦乏力、肝和脾及浅淋巴结肿大、皮疹、皮下结节或脓肿等。白细胞计数显著增多，不同程度的贫血。X线片示肺部浸润性炎症。

3.2：真菌培养出的PM

3.2.1：为防止PM漏检而造成误诊和漏诊．对高热患者，除做细菌培养外，一定要做真菌的双相培养，即采用沙保培养基（Sabouraudagar，SDA）接种2块平板，分别放置25℃和35℃（或37℃）培养，细菌培养的标本丢弃以前或标本出现玫瑰红时．一定要涂片做革兰染色，若发现真菌及时进行双相培养．因此菌在35℃（或37℃）时没有特征性色素，容易放走PM。

3.2.2：为双相菌沙保弱培养基25℃生长慢，表面呈绒毛样，灰色或粉红色，也可呈红色弥漫到整个培养基。镜下可见典型帚形枝，双轮生，散在，有2～7个梗基，其上有2～6瓶梗，较短而直，瓶身膨大，梗颈短直，可见单瓶梗，直接从气中菌丝长出，其顶端有单链分生孢子。如将该培养基置37℃，均呈酵母样型。初为淡褐色膜样、湿润、平坦的菌落，继而产生红色色素。镜检为圆形或椭圆形酵母孢子。有时可见与活检组织中所见相同的酵母样型细胞。

3.3：血清学检验：PM的特异性抗体，血PM免疫扩散试验阳性有助诊断。

4.治疗

4.1：可应用两性霉素B、氟胞嘧啶、唑类药物（如咪康唑、酮康唑、伊曲康唑）等系统治疗。

4.1.1：体外药敏试验证明两性霉素B等抗真菌药物（还有氟胞嘧啶、咪唑类）对PM是有效的。使用剂量从小剂量始，从10～20mg/d增至50mg/d，3次/周连用16～22周。加入5%葡萄糖中缓慢滴注。

4.1.2：氟胞嘧啶与两性霉素联用以取得协同作用，剂量是50～150mg/kg，分3～4次口服。酮康唑也可与两性霉素B联用，疗效尚可。

4.1.3：病情重时用两性霉素B。病情缓解后用酮康唑的，口服量为0.2g，2次/d，直至痊愈后改为0.2g/d巩固治疗，疗程6个月可避免复发。

4.2：马尔尼菲青霉病是可治之症，只要早发现，早诊断，早治疗，药量足，疗程长，完全可以治愈。

4.3：AIDS合并PSM缺乏典型的临床特征，发病隐匿，早期不为患者重视，极易误诊、漏诊而延误治疗，使病情危重而威胁生命。

4.4：此青霉为条件致病真菌，在免疫缺陷时易于感染致病，因而提高免疫功能是预防关键。

讨论

PM是一种胞内菌，感染宿主后，大部分被吞噬细胞吞噬，继而在吞噬细胞内寄生、清除。PM的清除主要依靠细胞免疫CD4+细胞、INFr的相互作用。免疫力强的患者，病变较局限，主要表现为慢性肉芽肿；一般免疫力患者，病变主要表现为化脓性炎症；而免疫力低下患者，表现为无反应性坏死性炎症，组织中极少或无淋巴细胞存在，病变组织中则布满大量PM孢子，临床表现为播散型PSM。当HIV感染进展至艾滋病期，细胞免疫功能愈低下，对于CD4+细胞计数＜100／m?者，则更易发生播散型PSM。AIDS合并PSM临床表现复杂多样，影像学表现缺乏特异性。因此，临床上对不明原因的发热、盗汗，伴有消瘦、肝脾及淋巴结肿大、咳嗽、贫血、口腔白斑、特异性皮损等表现的AIDS，患者应首先考虑PSM，在骨髓或血培养等确诊之前，应尽早行有效的抗真菌治疗。

青霉菌病的治疗分强化期和维持期两个阶段。两性霉素B和伊曲康唑是目前青霉菌病的最常用药物，而体外实验表明，青霉菌对咪康唑、酮康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶、特比萘芬亦敏感，但一些菌株对氟康唑耐药[6]。对于严重病例，一般主张先予两性霉素B（0．6mg／kg静脉滴注，共2周），再予伊曲康唑（0．2g，2次／d）8～10周，继而以伊曲康唑（O．2g，1次／d）维持治疗，对于轻、中度病例，可用伊曲康唑（0．2g，2次／d，8～l0周后维持治疗）。因服用伊曲康唑病例绝大部分只需门诊随访而无需住院治疗，可明显减少治疗费用。然而，目前尚无临床标准来界定疾病的严重程度，是否需住院使用两性霉素有时难以判断。虽然在体外实验中氟康唑多有耐药或敏感性低，但其在体内抗菌活性尚未充分研究。有研究表明：患者血培养结果未报时，接受不同剂量的氟康唑，待确诊后才改用两性霉素或伊曲康唑，而氟康唑治疗却显示良好的效果[7]。AIDS患者常有胃酸缺乏[8]，可能影响伊曲康唑的吸收，同时服用柠檬汁或可口可乐等酸性饮料可提高该药的生物利用度[9，10]，在高效抗反转录病毒治疗（HAART）运用于临床之前，因停用伊曲康唑的维持治疗导致约50%的青霉菌复发[11]，而在HAART时代，可停止维持期治疗，但最佳时间尚不清楚，一项回顾性研究发现，当CD4T淋巴细胞>100×t0／L并持续6个月以上时，停止维持期治疗，平均18个月（6～45个月）后无一例患者有青霉菌病复发[12]；应用ARV的患者，当CD4T淋巴细胞>100×10／L达3个月以上时，可安全地停止维持期治疗[13]。但是，两性霉素毒副作用大，可造成骨髓抑制、肾功能损害、低血钾等严重不良反应，在临床上如病患不能耐受两性霉素B或伊曲康唑时，可选用伏立康唑治疗，亦能达到良好的治疗效果[14]。

研究[13，15]认为马尔尼菲青霉菌病是AIDS患者中一种严重的机会性感染，如不能早期诊断并给予恰当的抗真菌治疗则死亡率很高，。当然，患者自身的免疫力更为重要，如果自身免疫力极低，应用再好的抗马尔尼菲青霉药物效果也会受限且易复发。因此，合并马尔尼菲青霉病的AIDS患者应积极接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART），使CD4+淋巴细胞计数升高，以改善预后，给马尔尼菲青霉病患者带来新的希望。

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