原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤临床分析

原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤临床分析

杨玲1曲昌菊2

1.新疆伊犁哈萨克自治州新华医院血液内科8350001；2.苏州大学附属第一医院血液科，

江苏省血液研究所，卫生部血栓与止血重点实验室，血液学协同创新中心215000

摘要：目的提高对原发中枢神经系统弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的认识。方法回顾性分析2007年1月至2016年7月期间收治的11例原发中枢神经系统弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤患者的临床资料。结果临床表现主要为颅内压增高、中枢神经功能缺损症状；7例患者为单发部位病变，4例患者为多发部位病变；7例患者免疫组化：CD20+、CD79a+、LCA+、Ki-67+、CD10-表达均为100%；Ki-67+：增殖指数60%-80%：11例患者脑脊液均未见肿瘤细胞，行骨髓检查均未见骨髓浸润；10例患者起始化疗采用以大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单克隆抗体为基础的系统化疗联合鞘内局部注射加或不加全颅脑放疗，总缓解率90%；11例患者总生存率为81.81%，2年OS率为50%，与单纯化疗的病人相比，化疗联合放疗或自体造血干细胞移植两组病人总生存率无统计学差异。结论大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单克隆抗体为基础的系统化疗联合鞘内局部注射的治疗方案仍是原发中枢神经系统弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤首选治疗方案，化疗联合放疗或自体造血干细胞移植并不能带来病人生存获益。

关键词：弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤；中枢神经系统；甲氨蝶呤；利妥昔单克隆抗体

原发中枢神经系统弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（PrimarycentralnervoussystemdiffuselargeB-celllymphpma，PCNS-DLBCL）为少见的结外型NHL，约占所有NHL的1％-2％[1]。PCNS-DLBCL早期诊断较为困难，由于其影像表现较复杂，临床症状不典型，常误诊为胶质瘤、转移瘤、炎症等。本研究通过对PCNS-DLBCL的临床症状、影像学、免疫组化、治疗方法、预后等特点进行观察和分析，旨在探讨PCNS-DLBCL的临床特征，以提高对其发病特点、诊断及预后的再认识。

1.资料和方法

1.1研究对象

2007年1月至2016年7月在苏州大学附属第一医院血液科确诊为PCNS-DLBCL资料完整的初治患者共11例，男6例，女5例，年龄38-73岁，中位年龄53岁。所有患者HIV抗体阴性，既往无恶性肿瘤、自身免疫性疾病或器官移植史。

1.2治疗方案

治疗方案包括以下3种：单纯化疗，化疗联合放疗，化疗后自体骨髓移植（autologousbonemarrowtransplantation，ASCT）。

化疗方案主要为：R-HD-MTX方案（利妥昔单克隆抗体+大剂量甲氨蝶呤）；Hyper-CVAD方案（B方案：HD-MTX、HD-Arac）与R-HD-MTX方案交替化疗；3个疗程化疗结束后行中期病情评估。

鞘内化疗方案：主要为甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三种药物。

放疗方法：主要为全脑放疗（WBRT），放疗以直线加速器为主，剂量为40Gy，肿瘤局部增加10Gy，每次2Gy，每周5次。

1.3疗效评价标准[2]

完全缓解：MRI对比增强上的病灶完全缺失或病灶直径<4.5mm；部分缓解：对比增强上病灶较治疗前缩小50%以上，但未达到完全缓解的标准；稳定：病灶与治疗前相比缩小29%～39%；发展：病灶较治疗前的缩小<25%，或出现了新病灶。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。

总生存时间（OS）为从诊断之日起至任何原因死亡或随访终点的间隔时间。

1.4统计学分析

统计学分析采用GraphpadPrism软件进行统计学分析。运用Log-rankTest方法行生存分析，P<0.05具有统计学意义。

2结果

2.1临床特征

首诊患者中头痛5例、头晕3例、恶心、呕吐3例、记忆减退2例、言语不利2例、偏瘫2例、抽搐2例、视物模糊2例、发热1例。

2.2影像学特点

11例患者均行头颅CT检查，表现为脑内深部的单个或多个高密度肿块，多呈类圆形或分叶状，边界比较清楚；6例患者进一步行头颅MRI检查，在MRI表现为为Tl和T2时间均延长，在T1加权图像上显示为低信号，与周围的水肿带信号强度相仿；在T2加权图像上为等信号或稍高信号；T1增强图像上为均匀或明显强化。7例患者为单发部位病变，4例患者为多发部位病变，具体累及发病部位为：额叶7例、颞叶5例、顶叶4例、枕叶2例、基底节1例、小脑1例、脑室1例、胼胝体1例。

2.3病理诊断

11例患者均通过脑组织病理活检明确诊断，HE染色示肿瘤细胞弥漫侵润性生长，且淋巴瘤细胞沿血管成靶形排列。其中7例患者进一步行免疫组化：CD20+、CD79a+、LCA+、Ki-67+、CD10-表达均为100%；MUM1+表达为83.33%；Bcl-6+表达为50%；Bcl-2+表达为40%；Ki-67+：增殖指数60%-80%。

2.3特殊检查结果

11例患者均反复行脑脊液常规、生化、找肿瘤细胞检查，脑脊液均未见肿瘤细胞，仅2例患者脑脊液潘氏试验结果阳性；11例患者行骨髓细胞形态学检查仅2例患者见骨髓增生低下，均未见骨髓浸润；8例患者行骨髓淋巴瘤流式细胞术检测、5例患者行骨髓染色体检查、2例患者行融合基因检查，均未见异常。

2.4疗效和生存

2.4.1疗效

本组研究中有10例起始化疗采用以大剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单克隆抗体为基础的系统化疗联合鞘内局部注射加或不加全颅脑放疗（7例为R-HD-MTX方案，3例为Hyper-CVAD方案（B方案）与R-HD-MTX方案交替化疗），其中有7例患者予以单纯化疗，2例患者为化疗后联合全脑放疗，1例患者化疗后行自体造血干细胞移植。治疗后评估病情，仅1例单纯化疗患者未CR，病情进展死亡。中位化疗达6个周期，治疗完全结束后评估病情总CR率90%。另有1例患者因不能耐受放化疗予支持对症治疗，12月后死亡.

所有的患者化疗期间配合鞘内化疗，在治疗初期即给予水化、碱化、降低尿酸等措施。

10例放化疗患者均未见明显远期神经毒性。

2.4.2总生存率

11例患者中9例存活，总生存率为81.81%，2年OS率为50%。2例死亡，1例患者单纯化疗后病情进展死亡，1例患者仅对症支持治疗12个月死亡。与单纯化疗的病人相比，化疗联合放疗或自体造血干细胞移植两组病人总生存率无统计学差异（P=0.51）（详见图1）。

图1.单纯化疗与化疗联合放疗或ASCT总生存率比较。

3讨论

原发中枢神经系统淋巴瘤（Primarycentralnervoussystemlymphpma，PCNSL）是指患者诊断时肿瘤局限于大脑、小脑、脑干、眼、软脑膜和脊髓等中枢神经系统部位，尚未发现累及中枢神经系统以外部位的淋巴瘤，近年来，PCNSL的发病率有明显上升趋势，据报道，其占原发性脑肿瘤的比例0.8%-1.5%升高到6.6％[3]，而95%以上的PCNSL为PCNS-DLBCL。PCNS-DLBCL临床表现缺乏特异性，临床表现主要取决于淋巴瘤发生于中枢神经系统的部位，早期诊断较困难，往往出现颅内压增高引起的头痛、恶心、呕吐时才就诊，且具有起病急、恶性程度高、多位于脑深部及浸润生长的特点，本组病例皆由于肿瘤压迫出现相应症状才就诊，如何早期发现值得进一步探讨。

本组患者均为免疫功能正常者，平均发病年龄为53岁，以中老年多见。尽管PCNS-DLBCL与脑外DLBCL两组间生存率具有显著差异，但PCNS-DLBCL细胞形态与脑外DLBCL基本相同，近年来用免疫组化染色的方法将脑外DLBCL分为生发中心来源和非生发中心来源，如瘤细胞表达CD10或联合表达CD10和BCL6，而不表达MUM1，归入生发中心细胞来源；表达MUM1或联合表达BCL6和MUM1者则归入非生发中心来源。本组研究中7例患者行免疫组化染色结果显示，3例可归入为生发中心来源，4例归入非生发中心来源。

由于中枢系统并无淋巴循环和淋巴组织聚集，目前认为可能与以下几种学说有关：①中枢神经系统内的原位淋巴细胞的恶性克隆增生。②来源于全身的淋巴系统此种淋巴细胞具有嗜中枢性，在中枢系统内异常增生。③与先天性或获得性免疫缺陷有关，而在免疫功能正常患者没有定论[4]。④在中枢系统炎症反应后，淋巴细胞易被中枢神经系统捕获，然后经过某种刺激之后发生恶性转化。⑤血脑屏障可能为恶性淋巴细胞浸润提供了“庇护所”。而分子生物学研究表明，PCNSL的发生可能与染色体6q缺失、P53、BCL6等有关[5-6]

由于中枢神经系统的血-脑脊液屏障能够产生一种“中枢系统庇护所”，限制免疫效应细胞进入中枢神经系统发挥作用，使得原发性中枢神经系统淋巴瘤只在中枢中存在，而没有转移至全身［2］，本组有7例患者行PET-CT，除颅内可见病灶，余部位未见累及；另外本组11例患者行骨髓细胞形态学检查均未见骨髓浸润，骨髓淋巴瘤流式细胞术、染色体、融合基因均未见异常。本组病例病灶以幕上及中线受累为主。PCNS-DLBCL常可累及多个部位，但本组病例7例患者为单发部位病变，4例患者为多发部位病变，提示由于本组病例病变部位局限。

由于PCNS-DLBCL存在血-脑屏障，使得亲水性药物难于进入肿瘤组织，所以针对PCNS-DLBCL设计化疗方案时，必须加入能够克服血脑屏障的药物，如HD-MTX、HD-AraC、甲基卞肼、亚硝脲类、塞替派及拓扑替康等。研究表明当MTX给药剂量大于3g／m2时，脑脊液中的药物浓度可达到持续的抗肿瘤效果[7]，有学者应用以MTX为主的综合化疗完全缓解率为70%[8]。通过鞘内补充注入MTX可使脑膜持续暴露在治疗浓度的药物中，有利于治疗蛛网膜下腔病灶。

利妥昔单克隆抗体为一种人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，可与贯通细胞膜的CD20抗原结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。由于PCNS-DLBCL细胞表达CD20，利妥昔单克隆抗体可选择性地与其结合并诱导细胞凋亡。GregoryG[9]等研究发现利妥昔单克隆抗体与化疗药同时使用，可增加PCNSL完全缓解率与总生存率。值得一提的是，为了增加局部利妥昔单抗的浓度，除了静脉使用利妥昔单抗，很多研究也尝试心室内及脑室内注射利妥昔单抗。SchulzH及PelsH等[10]研究发现，采用不同途径（静脉、心室内、鞘内）注射利妥昔单克隆抗体治疗6例复发的中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL4例，DLBCL和Burkitt淋巴瘤中枢神经系统侵犯各1例），5例有效。但总体说来，利妥昔单克隆抗体对脑脊液或软脑膜病变的疗效显著，而对脑实质的病灶疗效不明。本组病例中，所有患者均表现为脑实质的累及，因此美罗华的使用主要采用静脉滴注。

本组10例患者主要采用利妥昔单抗联合HD-MTX为主化疗，MTX剂量均维持在3．0～5.0g／m2，患者耐受性好，维持在3小时，其中有3例患者为HD-MTX与Hyper-CVAD（B）方案交替轮流化疗、2例患者联合全脑放疗、1例患者联合自体骨髓移植，中位化疗达6个周期，治疗结束后总缓解率90%，总生存率为81.81%，2年OS率为50%。本组病例高缓解率及高生存率可能与本组病例发病部位较局限有关。

采用MTX为基础化疗联合WBRT可能会获得更高的缓解率，但是也会发生较高的神经毒性（在所有患者中占30％，在大于60岁的患者中占40％一50％），所以本组仅2例患者联合全脑放疗，因此，出于减少发生脑白质病变的风险，部分研究者建议以其他巩固治疗的方式替代WBRT，大剂量的化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）即是可以选择的方案之一，本组1例患者化疗后选择了ASCT。与单纯化疗的病人相比，化疗联合放疗或自体造血干细胞移植两组病人总生存率无统计学差异（P=0.51），这可能与病例数较少有关，也可能与放疗及自体造血干细胞移植本身副作用相关。

PCNS-DLBCL是一种恶性程度较高的异质性肿瘤，生长迅速、病程短促、预后较差，但对皮质激素、放疗和化疗均较敏感。熟悉其影像学及临床病理学特征，提高PCNS-DLBCL的认识水平，早期准确做出诊断，采取以HD-MTX为基础用药的多学科治疗模式，有希望能够延长患者的生存期，但预后指标和病因及发病机制仍需进一步研究探讨。

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第一作者：杨玲女硕士副主任医师研究方向—血液肿瘤

*通信作者：曲昌菊女博士主治医师研究方向—血液肿瘤

注：本课题受江苏省科教兴卫工程-临床医学中心（ZX201102）、国家临床重点专科建设项目（BL2012005）、国家自然科学基金委青年科学基金（项目编号：81400155）、江苏省自然科学基金青年基金项目（项目编号：BK20140374）资助。