右美托咪定临床应用研究进展

右美托咪定临床应用研究进展

李红霞

天津第一中心医院300192

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）化学名称为：（+）-4-（S）-[1-（2，3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑盐酸盐，作为高度选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，其药理作用较为广泛，已在临床麻醉中大量应用。其减轻疼痛、镇静、抑制焦虑和降低交感神经兴奋性等作用与用药剂量大小有关。DEX对α2受体选择性（α2/α1为1600：1）是其同类药物可乐定（α2/α1为220：1）的7-8倍。现作为麻醉镇静、镇痛辅助药用于各种手术。近年来有关DEX的研究文献大量出现，研究的焦点多集中于DEX的临床应用和器官保护等方面。

1麻醉气管插管前用药

全麻手术必须在手术开始前建立通畅的呼吸道，以保证病人在肌松状态下术中呼吸正常，进行气管插管操作时通常对病人刺激较大，插管期间易造成病人血压、心率等循环指标的巨大波动，此时引起心脑血管并发症的风险较大。DEX可以配合阿片类药物、丙泊酚和肌松药物明显降低这种插管反应对机体造成的不良影响。在清醒气管插管时，DEX也有明显优势，它在镇静、镇痛的同时可以减轻对气管黏膜的刺激。Abdelmalak等[1]使用DEX辅助进行清醒气管插管操作，发现DEX能够有效抑制插管的不良反射，使循环变化更为平稳，减少心脏不良事件发生。同时DEX对呼吸抑制作用较弱，病人的血气分析指标变化较小，更有利于插管操作的进行。

2右美托咪定在心血管手术中的应用

在心血管手术中切皮、开胸的刺激可以引起强烈的应激反应，使病人出现血压升高、心率增加，甚至导致病人出现急性心肌缺血，导致不良临床后果的发生。Kabukcu等[2]选择20例行CABG患者，DEX负荷剂量为1μg/（kg·h）持续输注10min后以0.2～0.4μg/（kg·h）输注维持，结果显示术中心脏不良事件的发生明显减少，切胸骨和体外循环期间平均动脉压波动范围减少，血流动力学指标更为平稳。

另一项研究中接受非停跳冠状动脉旁路移植术162例患者随机分为对照组和DEX组，结果发现DEX减轻了患者术后心肌损伤，具有心肌保护作用[3]。随着老龄化的逐渐加重，冠心病患者日益增加，临床中冠心病患者围术期出现心脏并发症的危险明显升高。控制心脏并发症有利于降低患者死亡率，提高手术成功率，缩短病人在ICU观察时间、缩减病人在医院的治疗费用。而手术刺激所引起的应激反应可以导致患者出现血流动力学波动，增加心脏并发症的发生，严重影响预后。α2受体激动剂可有效抑制这种应激反应，具有心脏保护作用[4]。Sulaiman等[5]观察了心脏手术患者出现室早、房颤、房早等心律失常的发生率，结果发现DEX的应用可明显抑制这种心脏不良事件的发生，改善患者的预后。Ammar[6]等将40例择期行心脏手术的病人随机分为DEX组和对照组。DEX组中，于体外循环开始前5min静脉输注DEX1μg/kg（持续15min输完），继之以0.5μg/（kg·h）泵注至术后6h；而在对照组中应用生理盐水。主要的检测指标包括cTnI、CK-MB、TNF-α、IL-1β和去甲肾上腺素、皮质醇水平等。结果表明，DEX组心肌损伤标志物和炎症因子水平明显低于对照组，提示DEX有心肌保护作用。

3右美托咪定在肝移植手术中的应用

肝移植病人术前不仅存在肝功能障碍，往往合并心、脑、肾等远隔脏器功能不良，因此全麻诱导过程中极易出现循环波动，给肝移植手术带来危险。因此，诱导期间麻醉用药极为关键，应选择既能抑制插管应激反应，同时对病人循环干扰最小的药物。沈晶晶等[7]通过脉搏连续心排量监测，观察了24例肝移植病人诱导期间的血流动力学变化，用DEX作为辅助插管药物。结果显示，病人在气管插管后，血管外肺水容量下降、心脏指数升高，对病人循环产生了有利的影响。Sayed等[8]观察了DEX对活体肝移植术中血流动力学、氧耗及二氧化碳生成量的影响。研究中应用经食道多普勒测定血流动力学指标，血气检测仪测定氧耗等指标。40例活体肝移植病人被随机分为两组，试验组中应用DEX0.2～0.7μg/（kg·h）持续静脉输注，对照组给予生理盐水，两组给予地氟醚和芬太尼维持麻醉，同时维持相同的麻醉深度。结果显示，两组各观察时点平均动脉压和心排量无统计学差异；DEX组病人心率在肝脏再灌注之前5min和术毕时低于对照组；试验组地氟醚和芬太尼用量明显少于对照组；在无肝期、移植肝再灌注30min和术毕时DEX组氧耗量显著低于对照组。由此可见，DEX可安全的应用于肝移植手术，降低氧耗的临床作用对合并心血管疾病病人更为有利。

肝移植病人术后出现的认知功能异常，可能与手术刺激、肝脏的缺血再灌注、术中麻醉药物及内环境紊乱等因素有关。徐广等[9]观察了60例病人术后的认知功能障碍发生率，结果发现DEX组为13.3%明显低于盐水组的40%发生率，原因可能与其抑制β-淀粉样蛋白含量升高有关。Fayed等[10]选取了40例成人活体肝移植术病人，研究了DEX对缺血再灌注的移植肝的保护作用。40例病人被随机分为两组，每组20例，DEX组将DEX200μg溶于50ml生理盐水中，配药浓度为4μg/ml，在麻醉诱导后开始泵注DEX，速度为0.8μg/（kg·h），持续至手术结束。供体肝脏均用HTK液灌注，并且保存于4℃HTK液中。于术前、术毕、术后1、3、5d检测谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、胆红素、国际标准化比值（INR）及血乳酸水平；于术前移植肝再灌注后2h、6h和术后1d检测血清ICAM-1水平。结果显示，试验组中AST、ALT、胆红素、INR、血乳酸及ICAM-1显著低于对照组，表明DEX对移植肝缺血再灌注具有一定的保护作用。肝移植手术无肝期时往往需要阻断下腔静脉，造成肾静脉回流受阻，因此极易出现急性肾损伤。张宇等[11]探讨了DEX对肝移植患者术中肾功能的影响，将肝移植术患者40例，通过数字表法分为2组，每组20例。于麻醉插管前给予DEX初始剂量0.5μg/kg，随后以0.4μg/（kg·h）持续输注至手术结束时，对照组输注生理盐水，给药方式与研究组相同。结果发现，DEX组患者新肝期胱抑素C、血尿素氮、血肌酐、尿微量蛋白明显低于对照组，提示肝移植围术期DEX能够有效改善肾脏功能。

通过近年的文献分析，DEX在肝移植围术期的应用主要在药物对血流动力学影响、肝、肾、脑保护等方面，而对于心脏保护方面研究较少。有学者[12，13]研究发现，抑炎性药物可减轻活体肝移植患者心肌损伤，并能改善肝移植期间血流动力学的不稳定性。因此，新肝期应积极采取保温、强心、抗炎等综合措施维持循环稳定。肝移植病人围术期存在着不同程度的心肌损伤，心脏并发症是导致手术失败和患者死亡的主要原因之一。目前，通过调控促炎/抗炎平衡改善患者术后重要脏器功能受到越来越多的关注，深入探讨心肌损伤与细胞因子平衡的关系，可以进一步阐明肝移植围术期心肌损伤的发病机制，为其预防和治疗开拓新的思路。

4右美托咪定在神经外科手术中的应用

DEX目前已被广泛应用在神经外科手术及其他各类手术中，并取得了显著的临床效果。在颅脑肿瘤手术中尤其是胶质瘤和脑膜瘤切除手术，术中需要充分的镇静、镇痛作用，这样才能有效稳定颅内压和血压。但切头皮、开颅及手术结束时的头皮缝合等步骤都会产生强烈的应激反应，患者会出现交感神经兴奋，导致心率增加、血压及颅内压升高症状，这会严重影响患者预后。Bekker等[14]报道在神经外科术中应用DEX，可缓解上述不良反应，同时由于DEX可以与其它止痛药物产生协同效果，更有利于病人术后恢复。

有些特殊的神经外科手术需要进行神经电生理监测，通过监测结果来判断手术切除的病变位置是否正确，这样就要求术中应用的麻醉药物对神经电生理监测不能有较大的干扰，保证监测结果的准确。但是如果一味减少麻醉药物可能导致深度不足，造成不良影响，这样对麻醉药物和麻醉技术要求较高。田婧等[15]研究发现，DEX可以满足以上脑外科手术的要求，在保证麻醉深度的同时，有利于外科手术在电生理监测下完成。

5右美托咪定在产科手术中的应用

对于产科病人的术中管理，目前最为关注的是术中所应用的药物对胎儿及孕妇的影响。理想的麻醉药物应是仅对产妇起到比较好的镇静、镇痛作用，而对胎儿无较大影响。Ala-Kokko等[16]研究发现由于DEX亲脂性较高，因此更易在胎盘组织中存留，而通过胎盘进入胎儿血循环的量明显减少，这样有利于减少药物对胎儿的影响，这一结果在离体胎盘灌注实验中得到证实。韩传宝等[17]研究了全麻下行剖宫产手术病人38例，在麻醉插管下前静脉注射DEX0.6μg/（kg·h），继以0.4μg/（kg·h）维持至术毕，通过色谱仪监测胎儿血药浓度，记录Apgar评分，结果表明胎儿体内可以检测到DEX，但胎儿并未出现呼吸抑制和Apgar评分下降。许多剖宫产手术往往是急症手术，产妇“饱胃”状态下极易出现呕吐、误吸的风险，导致不良后果。因此，产妇所应用的麻醉药物不仅要有镇静、镇痛作用，而且不至于引起产妇恶心、呕吐。Turan等[18]通过对胃食道压力差的研究，结果显示DEX并不增加产妇误吸的风险。

6右美托咪定在小儿手术中的应用

小儿往往在进入手术后不易配合静脉置管等操作，此时无法给予静脉麻醉药物，小儿易出现哭闹现象，影响手术麻醉操作的进行。因此，小儿的术前用药尤为重要，Pasin等[19]研究表明，术前DEX有多种给药方式，无需静脉注射，可通过口服、经鼻腔给药方式，产生镇静作用后利于小儿配合术前的相关操作。Al-zaben等[20]将研究了58例小儿泌尿外科的手术，试验组应用DEX，给要方式为：插管后1μg/（kg·h），之后0.7μg/（kg·h）至手术停止，用生理盐水作为对照。结果表明，试验组患儿对其它阿片类镇痛药物的需要量下降，术后阿片类药物的使用量也明显少于对照组。Meng等[21]以吸入麻醉下行耳鼻喉科手术的患儿为研究对象，同时比较了不同剂量的DEX对镇痛评分、循环波动、术后并发症的影响。结果发现，最佳的给予方式为插管前1μg/（kg·h），术中维持0.4μg/（kg·h），不仅可以抑制术中应激反应引起的血压波动，而且可以降低术后躁动的发生率。小儿心脏外科中DEX也有被成功使用的报道，Kunisawa等[22]研究表明，小剂量应用时不能使先心病小儿配合外科介入手术，当剂量增加，平均血浆浓度达到4.1μg/L时可以安全的完成外科手术。对于小儿神经外科手术，要求术中麻药不仅要提供满意的镇痛、镇静作用，抑制手术应激反应对循环造成不利影响，而且要求麻醉药物本身对小儿今后的生长发育不造成不良影响。有文献报道[23]，DEX在小儿脑肿物切除术中应用时，可以满足以上要求，对远期预后更为有利。张燕等[24]观察了DEX用于小儿法洛四联症矫正术的心肌保护效果，结果显示在麻醉插管后静脉给予DEX0.6μg/（kg·h）至术毕，能够明显降低炎症因子TNF-α、IL-6的水平，同时术中缺氧的发生率也明显低于对照组，同时DEX可以安全的应用于小儿先心病手术中，具有明显的心脏保护效果。

在小儿神经阻滞中也有应用DEX的报道，文献中也对镇痛效果、维持时间及并发症的情况进行的相关研究。Shamaa等[25]小儿会阴区域及腹部的手术中应用骶管阻滞，试验组中应用DEX2μg/kg复合局麻药，对照组阿片类药物复合局麻药。结果显示，DEX复合给药组中恶心、呕吐、瘙痒等不良反应明显减少，同时镇痛时间较长。在小儿行腹股沟疝修补手术中也有应用DEX的报道，Xiang等[26]给予DEX2μg/kg复合布比卡因使用。结果显示，术中试验组中对其它阿片类镇痛药的需求减少，同时手术中处理疝时的不良反射减少，镇痛持续时间延长，麻醉效果满意。

综上所述，DEX不仅作为麻醉镇静、镇痛辅助药应用于各种临床手术，同时大量研究文献表明右美托咪定具有心、肺、脑、肾、肝、肠等多器官的保护作用。但是DEX不同的给药方式、用药时机和不同剂量对器官保护作用效果有何具体影响还尚待阐明。因此，未来有关DEX的临床和基础研究均有广阔空间。

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