细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价

细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价

王桂峰

天津市津南区咸水沽医院质控办300350

摘要：当前，抗肿瘤药物主要可分成两大类，即细胞毒类与非细胞毒类，前者主要的药物成分即是脂质体制剂，其在肿瘤疾病的相关治疗中是有着重大的意义，但同时也存在一定的局限性、选择性以及毒性等的缺点。本文先对脂质体制剂细胞毒类抗肿瘤药物的组成成分、特点及优点进行一系列的介绍，再对其应用于细胞毒类抗肿瘤药物中进行介绍，最后介绍其在非临床与临床研究中所引起的药理毒理作用及其评价。

关键词：抗肿瘤；评价；细胞毒类；研究；脂质体制剂

前言

细胞毒类抗肿瘤药物是可使体内肿瘤细胞的增殖或者生长受到一定抑制化疗药物中的一种，其在机体中发挥其作用的机制主要有对大分子物质的代谢进行干扰、使肿瘤细胞的蛋白质的合成或者核酸的合成过程受到抑制以及对拓扑异构酶的合成起到抑制作用等。一方面其不仅对肿瘤细胞具有一定的杀伤功用，同时对体内一些正常存在的细胞也会产生一定的杀伤力，以使其存在一定的毒副反应、选择性以及局限性等一系列的缺点[1]。因此，急需寻找一些新型的载体系统来解决上述的一些缺点，脂质体即是新研究出来的一种新型载体，其当前已较为成熟且得到了广泛的运用。

1、脂质体制剂的组成成分、特点及优点

脂质体主要的组成成分即是脂质双分子层，其与细胞膜极为相似，可将水相介质所包裹，其次还包含了磷脂酸及胆固醇等，上述成分是可使脂质体表面所带的电荷性质发生改变的，或对双分子层的稳定性与流动性起到一定的调节功用。依据其形态与体积的不相同，可将其分成三类即是多复层脂质体其粒径在200-5000nm之间、大单层脂质体其粒径在100-2000nm之间与小单层脂质体其粒径约为30nm；而依据其表面所带正负电荷的不相同，又可将其分成中性、负电性与正电性三大类。脂质体制剂细胞毒类抗肿瘤药物是可使药物在体内的分布情况发生改变，进而使得心肌、脾脏、神经组织、肝脏及骨髓等处的药物分布减少，而肿瘤组织丰富的部位药物的分布则显著的增多，从而实现肿瘤靶向治疗的效果更好。

当前，对于脂质体制剂的研究，其可能具有下述的几项有点：①能够降低药物所具有的的毒性；②对于药物的溶解性有关的难题有改善的作用；③明显的提高了药物所具有的的治疗效果；④对药物不稳定性这一难题也有显著的改善。

2、脂质体制剂的应用

将脂质体制剂应用于细胞毒类抗肿瘤药物中，一方面可使肿瘤组织或细胞等处的药物浓度显著的高于其他正常脏器的组织或细胞，另一方面可使药物选择性的在某处发生集聚，同时还可药物所作用的时间得以延长，以充分发挥其药理功用。

近年来，随着脂质体制剂优势的逐渐扩大，使其在在细胞毒类抗肿瘤药物的制作过程中也得到了较为广泛的运用，使一些起到靶向作用的细胞毒类抗肿瘤药物相继被制作出来，且临床效果较好，如5-氟尿嘧啶、喜树碱以及甲氨蝶呤等。早年美国的Vestar公司即已推出了采用静脉注射的两性霉素B脂质体剂这一产品。相关的研究表明，脂质体制剂细胞毒类抗肿瘤药物，如若与阿霉素这一药物两者来配合运用，对卵巢癌及乳腺癌等一些肿瘤发挥了明显的抑制功用[2]。已有的相关动物实验研究指出，一者脂质体制剂药物在组织中的分布及药动学的参数发生改变；二者药效学发生的改变，在心脏、骨髓等处的药物毒性是显著降低的，因此可加大抗肿瘤药物的使用剂量进而以加强其疗效[3]。当前，国外已批准上市的脂质体制剂抗肿瘤药物，具体见表1。

表1国外已批准上市的相关脂质体制剂抗肿瘤药物

3、药理毒理作用及其评价

从药理学质控上来看，不相同医药公司所研制出的脂质体制剂所表现出来的药理学特点是不尽相同的，其不同是因脂质体的粒径、稳定性、组成成份及包封率等因素所造成的。因此在临床上，不同脂质体制剂所治疗的肿瘤类型及对抗肿瘤的效果也是显著不同的。

脂质体制剂在生产的过程中，其质量是具有可控性的，不仅使其物理稳定性高，就连化学稳定性也是高的，从物理稳定性上来看，因脂质体制剂中的组要组成成分中有范德华力、氢键及疏水键等之间的相互作用的，而这一特性主要是因其与脂质体的粒径大小、分布及包封率等是有关联的；从化学稳定性上来看，脂质体制剂中具有磷脂酸及胆固醇等物质，这一特性主要与脂质体制剂所存在的状态及其组成的成分是有一定关联的。脂质体制剂细胞毒类抗肿瘤药物是在保持原有药物功用的基础之上，对其药物毒性有了一定的抑制功用。

细胞毒类抗肿瘤药物对一些正常的机体组织是会产生一些毒副作用的，如肾毒性、骨髓抑制、肝毒性、胃肠道反应及神经毒性等。其有一定的特异性，不仅对肿瘤细胞具有杀伤作用，同时对体内正常的细胞也会产生一定的攻击性，对引发机体不同程度的病变。而脂质体制剂类的细胞毒类抗肿瘤药物对上述的一系列毒副作用是有明显改善的功用的，其能够使此类药物在肿瘤细胞中的作用时间得到有效的延长，同时还能够选择性的集聚于脾脏及肝脏等较为富含单核-巨噬细胞的组织中，进而使得该处的药物浓度升高，从而充分发挥其功用。

不同脂质体制剂抗肿瘤药物的毒副作用及适应症不同，具体表2。

表2不同脂质体制剂抗肿瘤药物的毒副作用及适应症

4讨论

与普通的细胞类抗肿瘤药物相比，脂质体制剂在毒副作用及抗肿瘤作用等上确实有一定的优势，但当前许多药物还是处于非临床性的研究状态，同时脂质体制剂受脂质体的粒径大小、分布及包封率等因素的影响，对不同的患者会产生不同的影响，为此我们还需做更多的努力，以使脂质体制剂的效果最佳。在相关的非临床研究中，将细胞毒类抗肿瘤药物制造成脂质体制剂不仅可使其在肿瘤细胞中的作用时间得到一定的延长，还能够选择性的使其多集聚于脾脏及肝脏等一些富含有单核-巨噬细胞的组织中，进而可使得该处的药物浓度得以升高，以发挥其功用。现笔者对脂质体制剂细胞毒类抗肿瘤药物的组成成分、特点及优点进行一系列的介绍，同时对其应用于细胞毒类抗肿瘤药物中的制备进行介绍，最后介绍的是其所引起的药理毒理作用及其相关的评价，现有下述的相关报道。

参考文献：

[1]张晓钿，田树红，王日超，李娥，刘莹，符健.细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（04）：761.

[2]侯文艳，王娟.细胞毒类抗肿瘤药物在生产过程中的安全防护[J].上海医药，2015，36（23）：68-70.

[3]王海学，陈晓媛，张宁，钱思源，何伍，闫莉萍，彭健.非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点[J].中国药学杂志，2010，45（22）：1776-1778.