研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性

研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性

孙淑静 杨瑞丰

山东省潍坊市临朐县疾病预防控制中心 山东省 潍坊市 262600

摘要：治疗用生物制品的变更随着我国生物制药技术的不断发展而日益增多，企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估。对这一问题的研究将具有较高的实用价值。本文就药学可比性研究中的生产原料、生产工艺、质量标准、质量特定等层面的可比性作出了分析，并在此基础上提出了生物制品上市后变更的建议。

关键词：生物制品；变更；药学；可比性

随着我国生物制药技术的不断发展，生物制品的赏识后的变更问题开始出现。就一定角度上而言，生物制品的变更的初衷是原油对产品质量的改善，而不可忽视的是，生物制品的变更是存有一定的风险性的。企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估^[1]。只有在变更前后产品的质量高度相似且未对产品的安全性、有效性层面产生不利影响才可通过比较性研究，进而获批通过生物制品上市后的变更申请。而不可忽视的是，因我国尚未对生物制品上市后变更提出具体的执行标准且部分企业的研究资料中存有一定的问题，导致其申请被搁置的现象多发。对治疗用生物制品上市后变更的药学可比性将成为解决这一问题的有力突破点。

1.药学可比性研究

1.1产品的生产原料对比

对于治疗用生物制品上市变更的药学可比性研究而言，首先应针对生物制品前后的生产原料变化进行比对。应充分地考虑到原材料变化后对生物制品所带来的安全性和有效性层面的改变。以牛血清为例，这类动物源性原材料的若存在变更，需展开对不同生产厂商产品的原材料质量的对比，同时将不同原材料外源性病毒传播风险列为生产原料可比性分析的重要内容^[2]。在对生产原料的可比性质量研究中，可采用小规模生产研究评估来进行，同时结合制造企业的流水线不同批次产品的分析进行验证。

1.2产品的生产工艺对比

从一定角度上而言，生物产品的质量的提升有赖于制取工艺的不断升级。制取工艺在生物制品的质量中占有较高的比重。因此，在对治疗用生物制品上市后变更的药学分析中，也将生产工艺作为对比性研究的主要内容。这一比较研究的内容一般涵盖了工艺变更的工艺控制对比、工艺验证对比及工艺相关参数的对比。其中，就工艺控制的对比而言，其主要着眼于对工艺变更后的工艺线路及工艺参数对生产产品的影响进行分析。就工艺验证的对比分析而言，其主要是对其变更后生物制品生产的连续性和稳定性进行对比分析。就工艺比较而言，主要是针对工艺变更后在操作参数和性能参数上发生的变化进行对比分析。

1.3产品的质量标准对比

生物制品的变更可能对产品的生化性质、物理性能及生物活性等层面产生一定的影响，进而导致相关的研究数据不再适用于对这一变更后产品的性能评定。这就要求在变更后对相关生物制品的质量标准进行重新的修订。而修订后的标准需与修订前的标准保持在检测方法上的等效性。同时，尽可能地确保修订后的生物制品产品质量标准不低于变更之前所执行的标准。

1.4产品的质量特性对比

生物制品在活性及结构上具有一定的复杂性，仅依靠产品质量的对比分析研究是不够的，需对变更前后生物制品的拓展理化结构及生物活性展开对比研究，以强化对生物制品为微观异质性层面的分析。其中，质量特性分析中的扩展理化特征机构分析，是从蛋白一级结构，由不同剪切、翻译后修饰导致的异构体及蛋白的高级结构等层面进行比对分析^[3]。质量特性分析中的活性可比性分析主要在全面生物学活性的基础上展开对比分析。

1.5产品的稳定性对比

产品的稳定性对比是生物制品可比性研究中的重要组成部分，可以发现生物制品在质量特性对比中较难发现的问题，从微观层面描述变更前后产品的稳定性。其中所采用的主要模式为加速和强制降解稳定性试验。这一实验模式可实现对生物制品在变更后在高温、光照、酸碱、氧化等各种条件下产品性能的评测，从而得出生物制品变更后质量一致性的比对结果^[4]。同时，对于生物制品的生产企业和检测机构而言，应注重对产品生产和储存条件的一致性，避免检测结果的不可预期差异。

2.生物制品上市后变更存在的问题和建议

2.1 强化工艺变更的风险管理

生产企业作为变更实施的主体，需对生物制品的变更建立起完善的产品变更风险的控制和管理体系。充分利用可行性研究的相关数据来实施对产品的优化。对生产产品的每一项变更要充分进行技术变更的评估和模型分析，并作出全面的可行性分析，从而对产品变更后是否会出现差异及风险进行全面的评估^[5]。

2.2 加大质量过程控制的研究

在生物制品的生产中，生产企业主要是依据药典中的相关指南，进行生产工艺及生产参数的设定，这在一定程度上导致其参数的设定存有一定的不足，造成后期的可比性研究参数的建立中出现一定的问题。治疗用生物制品的生产企业应在工艺关键参数、纯化回收率、相关杂质等方面设立比较参数，以利于生物制品上市后变更后的药学对比分析，避免因无研究数据支持产品差异对产品安全性和有效性的影响等问题的出现。

3.小结

我国治疗用生物制品上市变更应根据政策法规科学而规范地开展。在这一过程中，应从生产原料、生产工艺、质量标准、质量特定展开可比性的研究，以对变更前后产品的一致性作出评估。同时，治疗用生物制品企业也需要通过对上述环节的对标建设，通过强化工艺变更的风险管理、加大质量过程控制的研究等策略的实施，推动产品发展和药学服务进程。

参考文献：

[1] 沈坚,杨文震,齐嘉,等. 麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗生产场地变更的质量可比性研究[J]. 国际生物制品学杂志,2015,38(6):261-266.

[2] 程鹏飞,刘朝阳,陈艳红,等. 卡介苗生产用菌株的遗传稳定性研究[J]. 中国生物制品学杂志,2013,26(10):1361-1365.

[3]李敏.治疗用生物制品上市后变更的药学可比性研究[J].中国生物制品学杂志,2012,25(10):1399-1401.

[1] 蔡蕾,谢蕾,程庆,等. 水痘减毒活疫苗生产场地变更质量可比性研究[J]. 微生物学免疫学进展,2018,46(2).

[2] 蒋加庆,张颖,余行云,等. 皮内注射用卡介苗生产场地变更质量可比性研究[J]. 国际生物制品学杂志,2019,42(2).