宫颈机能不全的病因研究进展

宫颈机能不全的病因研究进展

张晶 通讯作者：佟丽波

（佳木斯大学附属第一医院 佳木斯市 274000

【摘要】宫颈机能不全（cervical incompetence，CI）是复发性中晚期流产及早产的重要原因，发生率约为0.1%～1.0%。由宫颈机能不全引发的一系列事件严重影响到孕妇及新生儿的健康,目前的研究多集中在宫颈机能不全的诊断标准、治疗及术式选择上，但只有明确宫颈机能不全的发病原因及高危因素，在孕前及妊娠期采取相应的干预方案，才能更加有效延长孕周、改善妊娠结局，提高新生儿的健康状况。现将目前对于宫颈机能不全的病因研究进展作如下报道。

【关键字】宫颈机能不全 早产 妊娠结局

前言：宫颈机能不全系因宫颈先天性发育不良或后天性损伤，引起宫颈括约肌结构、功能的受损，在妊娠未足月时即发生无痛性扩张，无法承托宫内容物的重力，导致流产或早产的发生；宫颈机能不全造成的影响巨大:胎儿过早娩出，新生儿各系统发育不成熟，存活能力低，导致缺陷儿或新生儿死亡；孕妇反复流产引起子宫内膜的损伤，生殖道的粘连，及输卵管阻塞，最终导致不孕，给社会和无数家庭带来了沉重经济负担，给孕妇造成生理和心理上的创伤。宫颈机能不全发生机制复杂，所有可能导致宫颈括约肌功能受损的因素，都可以引起宫颈机能不全。

1. 先天性因素

宫颈是由上皮、平滑肌组织、腺体和结缔组织构成，结缔组织约占85-90%，其中宫颈胶原纤维占多数并发挥了类似括约肌的作用，使宫颈处于常闭状态，有助于妊娠的顺利进行，因此胶原纤维的含量决定了宫颈的韧性强度。胶原纤维的主要成分是羟脯氨酸，被胶原酶处理过的妊娠大鼠宫颈羟脯氨酸含量降低，镜下胶原纤维排列疏松^[1]关于人体妊娠宫颈中胶原酶的含量变化及原因，推测可能是随着妊娠体内激素的变化，妊娠足月后的宫颈基质胶原纤维含量会减少，不溶性纤维蛋白比率上升，导致宫颈重构，发生软化成熟。胶原纤维含量的降低与宫颈机能不全的发生密切相关，未来可能通过测定胶原酶的含量来评估妊娠患者的早产、流产风险并干预。

苗勒管发育异常可导致宫颈过短或形态异常，常合并生殖道畸形，畸形的子宫宫腔空间小，随着妊娠过程的发展，宫腔内压力逐渐增加，进而发生宫颈的压力增大，往往在妊娠中期时出现宫颈缩短、颈管扩张，导致宫颈机能不全的发生。因此当患者诊断子宫畸形时，应警惕是否合并宫颈机能不全。

2.药物因素

己烯雌酚（DES）是人工合成的非甾体类雌激素，在问世初期被用作早产和流产的治疗，但随后的研究证实宫内暴露己烯雌酚可使女性一生受到广泛影响^[2]。在1971年之前，数百万名妇女在妊娠期应用己烯雌酚，致使其胎儿在宫内暴露于己烯雌酚，药物通过胎盘到达胎儿体内，并影响宫颈胶原纤维的构成，从而诱发女性后代宫颈机能不全，另一方面，己烯雌酚与雌激素受体结合，体内自生雌激素减少导致子宫和阴道发育不良。

2. 后天宫颈损伤

宫颈锥形切除术的手术方式有多种，冷刀锥切比环形电切早产率更高，与宫颈LEEP手术操作范围小、切除组织更易修复有关。切除宫颈管深度<10mm、≥10-12mm、≥15-17mm、≥20mm对未来妊娠早产的影响分别为无影响、2倍风险、3倍风险和5倍风险^[3]，显示早产与手术切除宫颈的组织深度及体积，尤其是切除的宫颈管长度密切相关，且重复锥切比单次锥切更容易引起宫颈机能不全。此外，因锥切造成的宫颈粘液栓的破坏导致微生物上行性感染也是引起早产的原因之一。目前的许多观点认为同样的宫颈病变，在行宫颈锥切时，摒弃既往的转化区切除而仅进行病灶切除，若为多点病灶则分别处理，不再过分追求大范围切除，因为两者切缘阳性的几率相当^[4]。

钳刮术、人流术与宫颈机能不全密切相关；在手术通向宫腔时反复扩张宫颈管可以对宫颈造成机械性损伤，宫颈组织损伤后无法完全恢复既往的结构与功能，纤维的断裂和细胞的增生，以及微环境的改变和感染引发的免疫反应，影响了宫颈的韧度^[5]。

宫颈机能不全的发病风险随着分娩次数的增加而上升，当宫口开大至5cm后转为剖宫产结束妊娠时，宫颈与子宫下段界限不清，手术切口位置的选择过低或无意识的损伤可能增加再次妊娠时宫颈机能不全的发病风险^[6]。经阴道分娩时胎儿过大或宫缩过强引起的宫颈不同程度的裂伤，或引产过程中引发的宫颈裂伤恢复不良，可减低再次妊娠时宫颈对宫腔内容物的承托能力，造成宫颈机能不全。在急产分娩时宫颈扩张过快可造成对宫颈的损伤，存在急产史的孕妇再次妊娠患有宫颈机能不全的机率是正常孕妇的7倍^[7]。

3. 感染因素

在临床确诊的宫颈机能不全患者中，被证实存在解剖或组织缺陷的病例占少数，绝大部分仍是由于宫颈过早的成熟，其中重要的原因当属临床或亚临床感染导致。

在维持妊娠的过程中，宫颈腺体分泌的黏液有“天然屏障”的作用，可抵御生殖道上行感染。感染使宫颈组织炎性细胞过早浸润，释放炎症因子，如IL-1β、IL-8、IL-6，G-CSF和MCP-1等炎性因子浸润，释放大量胶原酶、蛋白酶、弹性蛋白酶，降解宫颈胶原纤维，减少胶原分泌，降解细胞外基质，致宫颈软化过早成熟

^[8]。

4. 遗传因素

Jennifer E Warren^[9]等认为有超过四分之一的宫颈机能不全妇女是由遗传因素介导的，涉及宫颈结缔组织及细胞外基质的基因为COL1A1 (collagen 1alpha1)基因和转化生长因子- (TGF)基因，其中COL1A1基因Sp1结合位点和TGF-Arg-25-Pro基因多态性均与宫颈功能不全相关。Bezold KY^[10]认为若一个妇女的姐妹有早产史，则该妇女的早产风险几乎增加一倍；如一个妇女为早产儿，那么她有更大的几率早产；如患者既往有早产史，则她再次妊娠早产的风险要增加4倍。

5.其他疾病

Feigenbaum SL^[11]等在多种族的队列中，发现多囊卵巢综合征（PCOS）的妇女发生宫颈机能不全的概率远远超过预期，特别是在南亚和黑人妇女中，可能是因为PCOS患者接受了激素治疗，在妊娠期由于性激素的作用，影响了宫颈胶原蛋白的功能，从而发生了早产、流产。此外，PCOS患者高雄激素的表达，雄激素可能通过影响宫颈胶原纤维的分解诱发宫颈机能不全。

小结：随着二胎政策的放开以及现代社会年轻人生育观念的改变，宫颈机能不全的发病率逐年上升，目前国际尚无公认的、明确的诊断指标，依靠病史、体格检查及彩超无法预测初次妊娠妇女是否存在宫颈机能不全，本人认为如果多次中期妊娠自然流产史是宫颈机能不全的诊断条件，就意味着患者需要经历反复的妊娠失败才有可能被重视；而彩超监测未孕患者宫颈长度的变化也是很困难的，在最佳的诊断、治疗标准被发现前，数以万计的妊娠妇女都有可能经历治疗不及或过度治疗，所以在孕前咨询、常规产检中必须考虑上述因素，就可以及时发现高危人群，避免了有创性的手术治疗和不良妊娠结局的发生。

参考文献：

[1] Keelan JA, Blumenstein M, Helliwell RJA, Sato TA, Marvin KW, Mitchell MD.Cytokines, prostaglandins and parturition—A review. Placenta (2003), 24, Supplement A, Trophoblast Research, Vol. 17, S33–S46.

[2] Robert N. Hoover, M.D., Sc.D.Adverse Health Outcomes in Women Exposed In Utero to Diethylstilbestrol.[J]The New England Journal of Medicine.2011;365:1304-1314.

[3] 林青．22例宫颈锥切术后预防性腹腔镜宫颈环扎的临床分析[D].山东大

学,2016.

[4] Theresa M. Schwarz .Comparison of two surgical methods for the treatment of CIN: classical LLETZ (large-loop excision of the transformation zone) versus isolated resection of the colposcopic apparent lesion-study protocol for a randomized controlled trial [J]. Trials (2015) 16:225.

[5] Shah PS, Zao J, Knowledge Synthesis Group of Determinants ofpreterm/LBW births. Induced termination of pregnancy and lowbirthweight and preterm birth: a systematic review and meta-analyses[J].BJOG, 2009, 116(11): 1425-42.

[6] Shah PS，Zao J; Knowledge Synthesis Group of Determinants of

preterm/LBW births． Induced termination of pregnancy and low

birthweight and preterm birth: a systematic review and meta-an-

alyses［J］．BJOG，2009，116(11):1425-1442.

[7] Romero R, Dey SK, Fisher SJ. Preterm labor: One syndrome, many causes. Science. 2014 Aug 15; 345(6198): 760–765.

[8] Sakamoto Y, Moran P, Searle RF, Bulmer JN, Robson SC. Interleukin-8 is involved in cervical dilatation but not in prelabour cervical ripening. Clin Exp Immunol. 2004 Oct;138(1):151-157.

[17] Jennifer E Warren，Robert M Silver.Collagen 1Alpha1 and transforming growth factor-beta polymorphisms in women with cervical insufficiency. Obstet Gynecol.2007 Sep;110(3):619-24.

[10] Bezold KY, Karjalainen MK, Hallman M, Teramo K, Muglia LJ. The genomics of preterm birth: From animal models to human studies. Genome Medicine. 2013; 5(4): 34.

[11] Feigenbaum SL,Crites YHararah MK,et al. Prevalence of cervical insufficiency in polycystic ovarian svndrome.IJ.Human reproduction (Oxford.England).2012.27(9):2837-2842.

作者一姓名：张晶；性别：女；出生年月：1995-08；籍贯（黑龙江省佳木斯市）：民族汉族；最高学历：硕士研究生；目前职称：无；研究方向：病理产科