肾移植术后侵袭性肺部真菌感染与术后免疫抑制方案分析

肾移植术后侵袭性肺部真菌感染与术后免疫抑制方案分析

易熠

福建省龙岩市第一医院泌尿外科 福建 龙岩 364000

摘要目的:肾移植后深部真菌感染少见，诊疗棘手。本研究回顾分析我院肾移植术后侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infection, IPFI）患者的临床资料，旨在提高其诊断准确性，并改良治疗方法。方法:回顾性统计2013年2月-2016年2月于我院行同种异体肾移植手术的病例资料。按入选标准筛选出诊断为IPFI的病例21例，设为IPFI组。并从同期术后发生细菌性肺炎以及正常肾移植患者中随机抽取30例。分为IPFI组、细菌性肺炎组、正常组。摘取并分析年龄、性别、免疫抑制方案、抗真菌药物方案、转归等指标。探讨临床特点和诊疗方法。结果: 入选病例21例，其中男性15例，女性6例。最小年龄32岁，最大年龄59岁，平均年龄为44.76±8.52岁。6例（29%）为拟诊，4例（19.0%）为临床诊断，11例（52%）为确诊。发生率为7.42%，死亡率4.76%，治愈20例。病原学分布：根据痰及BALF培养共分离出真菌菌株16株，白色假丝念珠菌7株（43.8%），曲霉菌4株（25.0%），克柔念珠菌3株（18.8%）、高里假丝酵母菌1株（6.25%）、白色假丝酵母菌1株（6.25%）。免疫抑制维持方案：IPFI组感染前2周FK506血药浓度为（8.24±2.07）ng/ml，感染时FK506血药浓度为（10.0±1.90）ng/ml，感染控制后FK506血药浓度为（7.95±2.41）ng/ml。正常组FK506血药浓度为（8.63±2.20）ng/ml。IPFI组感染时FK506血药浓度与正常组FK506血药浓度差异存在统计学差异（P<0.05）。结论:1.肾移植术后IPFI感染死亡率高，预后差；2、免疫抑制过度是发生侵袭性肺部真菌感染的重要因素。

关键词: 侵袭性肺部真菌感染，肺部感染，肾移植，免疫抑制剂。

前言

肾移植为治疗终末期肾病患者最有效的治疗方法。随着我国进入老龄化社会，高龄肾移植患者增加。抗生素的滥用、免疫抑制剂过度使用使真菌感染情况较前凸显，肺部为最常累及靶器官。术后侵袭性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infection, IPFI）占居首位，我国IPFI发病率高达10%~20%^[1,2]。IPFI临床表现不典型，早期诊断困难，常漏诊、误诊，其死亡率仍居高不下。

本研究收集了2013年2月~2016年2月期间于我院行肾移植手术患者的临床资料，分析其特点，探讨其免疫抑制维持方案，为肾移植术后侵袭性肺部真菌感染的诊治、预防提供参考。

对象和方法

1. 研究对象

通过计算机系统按国际疾病分类标准编码（ICD-9）搜索出所有于2013年2月-2016年2月于福州中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院行同种异体肾移植手术的病人资料283份，参考《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》^[3]及《肺真菌病诊断和治疗专家共识》^[4]入选IPFI的病例21例，设为IPFI组。并从同期术后发生细菌性肺炎以及正常肾移植患者中随机抽取30例，分为细菌性肺炎组、正常组。

2. 观察指标

患者年龄、性别、住院天数、肾移植术后感染时间、生物制剂免疫诱导方案、术后免疫抑制维持方案、肺混合感染情况、基础疾病、临床表现、CT影像学征象、他克莫司（Tacrolimus, FK506）血药浓度、微生物学检查结果、病理学结果、抗真菌用药方案、药物不良反应、预后等。

3. 免疫抑制维持方案

Pred+FK506+MMF三联免疫抑制方案：IPFI组、肺部细菌感染组及正常组81例患者均采用此方案，FK506的起始剂量0.1~0.15mg/(kg•d)，每日2次，隔2~3日测定其血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量，维持血药浓度8~12ng/ml。MMF根据受者体重，每日1~2g/(kg•d)，分2次口服。

4. 统计学处理

所有检验均采用SPSS24.0统计软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差 表示，非正态分布计量资料以中位数 M 表示。统计学方法：计量资料主要采用t检验及非参数检验；计数资料主要采用秩和检验、 检验；四格表应用卡方检验或 Fisher 精确概率法。P<0.05 认为有统计学差异。

结果

1. 一般资料

2013年2月~2016年2月我院共对283名患者施行同种异体肾移植手术，其中发生侵袭性肺部真菌感染例数为21例，发生率为7.42%。IPFI组共有21人，平均年龄为44.76±8.52（32~59）岁，男:女=1:0.4（15:6）。细菌性肺炎组共有30人，平均年龄为41.87±12.20（18~62）岁，男:女=1:0.58（19:11）岁。正常组共有30人，平均年龄为39.97±12.33（18~60）岁，男:女=1:0.43（21:9）。3组在性别、年龄、冷缺血时间、热缺血时间和巴利昔单抗（舒莱，CD25）上均无统计学差异。IPFI组、细菌性肺炎组均与正常组在急性排斥反应上具有统计学差异（P指分别为0.005与0.001）。IPFI组与细菌性肺炎组在急性排斥反应因素上无统计学差别（P=0.255）。（见表2）

表2 3组患者的基线情况

6. 感染类型及合并感染情况

21例侵袭性肺部真菌感染患者，其G试验或GM试验均呈阳性，痰及BALF培养共分离出真菌菌株16株，白色假丝念珠菌7株（43.8%），曲霉菌4株（25.0%），克柔念珠菌3株（18.8%）、高里假丝酵母菌1株（6.25%）、白色假丝酵母菌1株（6.25%）。（见图2）

21例侵袭性肺部真菌感染患者均存在混合感染，其中混合多重细菌感染者14例（66.7 %），细菌+病毒7例（33.3%）。（见表4）

图2 肾移植术后IPFI病原菌培养情况

表4 混合感染病原体分布（分级列表）

表4 混合感染病原体分布（分级列表）（续）

7. 他克莫司（FK506）的药物浓度对比

分别记录IPFI组患者感染前2周、感染时和感染控制后的FK506血药浓度数值，以及正常组患者出院前FK506血药浓度。对IPFI组感染时药物浓度及正常组药物浓度进行统计学t检验。结果显示IPFI组感染前2周全血他克莫司（FK506）药物浓度要比平日有所增高，为（8.24±2.07）ng/ml。感染时FK506药物浓度为（10.0±1.90）ng/ml。感染控制后FK506药物浓度为（7.95±2.41）ng/ml。正常组FK506药物浓度为（8.63±2.20）ng/ml。他克莫司（FK506）药物浓度过高会增加IPFI感染机率（P=0.023）。（见图4、表8）

表8 他克莫司（FK506）药物浓度对比

图4 FK506血药浓度与IPFI感染

讨论

因肾移植术后长期使用免疫抑制维持方案，IPFI患者的临床表现缺乏特异性，病程发展迅速。难以与细菌性肺炎相鉴别，以隐匿性发病、发热和咳白黏痰最为常见。而受者的临床表现也因病原体不同而不尽相同，故具有高危因素患者的CT影像学、病原学、肺部组织病理学等辅助检查极为重要^[1,5]。

多文献显示，肾移植术后感染时间上具有一定规律，大多发生于术后6个月内。此期间因免疫抑制剂使用剂量大，患者免疫力下降明显。其感染表现与普通患者相似，多以呼吸道感染最为常见，其余包括尿路感染、社区获得性肺炎等。我国肾移植术后侵袭性真菌感染的真菌分布为：白色念珠菌（51.8%）、光滑念珠菌（19.2%）、热带念珠菌（14.5%）、曲霉菌（7.2%）^[6,7]。此次研究21例IPFI患者主要病原体亦为念珠菌（47.6%）与曲霉菌为主（25.0%）。故在肾移植术后经验性抗真菌治疗药物选择上应该尽量覆盖到白色念珠菌及曲霉菌。

在抗真菌治疗过程中除重视抗真菌药物选择外，也应注意免疫抑制药物的剂量是否过度。肾移植术后免疫抑制维持药物剂量溶度过高会增加术后肺部感染机率，通过及时调整剂量，加强监测和治疗，可有效降低感染的发生率^[7,8]。此次研究的21例IPFI感染患者在术前2周的FK506的血药浓度较正常组患者的血药浓度高，且通过t检验对比显示FK506使用剂量过大可致患者感染IPFI机率增大。IPFI组患者大多为老年性患者，多数患有糖尿病、高血压基础病，术后免疫抑制维持方案用药剂量较高，治疗过程中长时间使用广谱抗生素，部分接受有创性检查和治疗。且通过回访可知大部分患者缺乏院内外感染防范意识，尤其以年轻患者为甚^[9,10,11]。

因此，综合受者个人体质、免疫抑制剂种类及药物浓度、T淋巴细胞亚群监测等情况来判断机体免疫水平，避免免疫抑制过度，采取个体化免疫抑制维持方案，结合外部诱因的预防才是最有效的预防肺部感染的途径。

参考文献

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