固体制剂制药工艺技术的探讨

固体制剂制药工艺技术的探讨

周青霞

新疆银朵兰药业股份有限公司 新疆省 830013

摘要：口服固体制剂是临床用药最为常见的剂型。3D 打印技术能够通过计算机辅助设计精准调控口服固体制剂的内部构成以及外部形貌，进而控制药物释放性能，实现精准化治疗。近年来，国内外学者制备出了速释、缓控释、复方、中药等众多 3D 打印口服固体制剂，用于改善传统口服固体制剂存在的不足。随着精准化治疗的发展，3D 打印药物制剂逐渐成为研究热点之一。

关键词：3D 打印；口服固体制剂；个性化给药

引言

3D 打印技术是一种新兴的科学技术。在过去的几十年里，3D 打印技术被运用在人类生活的各个方面，例如航空航天工业、建筑、纳米材料等。近年来 3D 打印技术逐渐被运用在医疗领域中，特别是在药物制剂领域中展现出巨大的应用潜力。口服固体制剂是日常用药最为常见的剂型，然而传统固体制剂工业化生产无法根据患者的需要定制剂量以及药物组成，制药研究亟待评估、发展和调整新的生产技术以满足制药工业对高质量的要求。

1. 3D 打印技术的定义与分类

3D 打印是一种以计算机辅助设计数字模型文件为基础，运用可黏合材料，通过逐层打印的方式来构造物体的技术。其可以实现打印创新医疗设备、打印牙齿、打印外科手术中肿瘤和其他异常组织结构模型等。根据 3D 打印技术工作原理将其分为激光打印技术、喷墨打印技术、材料挤压技术。

1.1 激光打印技术

激光打印技术工作原理是使用数控紫外线发射器，反复扫描液态聚合物光敏材料使之光聚合形成打印产品。其中表面立体光固化打印是首个获得专利的激光打印技术，同时是最早商业化使用的 3D 打印技术。在医疗领域，立体光固化打印具备微米级别的精确度、高分辨率，产品表面光滑，工艺成熟等优点，已运用于人体器官模型的制作、口腔颌面修复，同时运用到了内部结构复杂的药物传递系统中。

1.2 喷墨打印技术

喷墨打印技术的工作原理是将液滴有序地滴在基质上进而形成打印产品，其中黏结剂喷射技术被认为是用于制药生产的主要 3D 打印技术，该技术与传统的湿法制粒原理相似，依靠黏合剂和粉末之间黏结，制作出的药片具有“疏松多孔的结构”。此外该技术设备的成本相对较低、产品精度精确、可选择的材料多，在药物制剂领域前景广阔。

1.3 材料挤压技术

材料挤压技术的工作原理是通过高温使原材料熔融，通过计算机控制其沉积打印产品，该技术在全球范围内运用最为广泛。其优点是成本低、不使用激光、环境要求低、可选用多种材料、原材料利用率高等。在 2015—2019 年有 202 篇关于不同类型 3D 打印工艺研究论文中，熔融沉积成型打印和压力辅助微注射器喷头打印占 83.17%。

2. 3D 打印在口服固体制剂中的应用

2.1 速释制剂

速释制剂的最大特点是迅速崩解并快速溶解，同时具备良好的机械性能。药物释放速度快的特点使速释制剂更适合冠心病、心绞痛等急性发作时服用。粉末直接压片、湿法制粒压片等传统的制备工艺往往难以制备出同时满足上述条件的速释制剂，而 3D 打印本身通过逐层打印、层层叠加构筑物体，能够精准控释制剂内部的构造，打印出的速释制剂具备更优的药物释放速率。全球首例被美国食品药品监督管理局批准上市的 3D 打印药物左乙拉西坦是一种速溶片，该制剂有 4 种不同规格，制剂内部具有多孔结构因而扩散速率更快，口服平均崩解时间为 11 s，该药物也为将要上市的 3D 打印药物奠定了许多基础。使用黏结剂喷射技术制备对乙酰氨基酚口腔速崩片，在分层打印过程中使用黏合剂将粉末沉积到制剂内部特定区域，体外试验证实该口崩片崩解时间为 23.4 s，在 2 min 内能够溶出 98.5%的药物。采用 3D 打印技术制备半径为5~9 mm、厚度为 1.2~3.9 mm 的一系列速效救心口崩片，体外试验验证均具有较快的崩解时限。

2.2 缓、控释制剂

缓、控释制剂的特点是药物在用药后能长时间持续释放以及设定程序释放药物，目的是为了减少患者服药次数、血药浓度的波动和不良反应等，相较于传统工艺制备出的缓控释制剂，3D 打印的缓控释制剂能够通过计算机系统调节参数，制备出更为智能化、个体化需求的药物制剂，能够实现延长半衰期、达到最佳治疗水平以及针对肠道疾病活动的特定区域减少相关的系统性不良反应。

利用熔融沉积成型技术制备泼尼松龙缓释片，通过调节各种参数制备出能够在体外释放长达 24 h 的缓释片。使用挤压式 3D 打印技术通过控制黏合剂的比例打印出不同缓释效果的阿司匹林双层片，体外试验证实该 3D 打印双层片硬度是传统药品的 1.5 倍，并具有良好药物释放性能。制备2 种脉冲制剂。第一种为肠溶双脉冲制剂，能够在给药后第 1 个小时释放外层药物，在第 8 个小时释放内层药物。第二种为胃-肠双脉冲制剂，该制剂能够在胃液中稳定释放 1 h，在肠液滞后 6 h 稳定释放。使用熔融沉积成型打印技术成功地制造了能够传递不相容药物和不同药物配方的双室胶囊装置，通过调控胶囊内部的壁厚和间隔室的组成分布，这种装置能够产生不同脉冲药物释放效果，提高药物治疗的个性化程度。

2.3 复方制剂

复方制剂是有≥2 种不同类型药物混合而成的药物，目的是为了增加药物的疗效、减少不良反应。复方制剂是 3D 打印药物制剂的重要研究方面之一，它不仅能够快速便捷地打印出含有不同剂量的药品，还能结合患者需求设计多种释放机制相互独立的整合药片，提高患者顺应性的同时，延长作用时间。运用熔融沉积成型技术，将硝苯地平、卡托普利、格列吡嗪 3 种活性成分“整合”到一个复方制剂里，其中格列吡嗪和硝苯地平分别以凝胶骨架溶蚀机制和药物扩散的方式释药，呈现为一级释放动力学，而卡托普利则以渗透泵的原理呈现零级释放动力学。在此基础上，他们制备了含有 5 种活性成分，2 种释放机制的由 3 部分组成的复方制剂。该制剂分为 3 层，第一层为醋酸纤维素缓释层；第二层为雷米普利、普伐他汀、阿替洛尔缓释层；第三层为阿司匹林、氢氯噻嗪速释层。速释层 30 min 内溶出率约为 90%，同时缓释层于 12 h 持续释放，该制剂满足了 5 种活性成分体外释放的要求。运用 3D 打印的方法制备此种多药合一的复方制剂，不仅仅产品工艺简单、成型速度快，更重要的是能够获得个体化的精准给药。

3D 打印技术还能通过设定不同的药动学参数，构建不同外观形态药片，极大改善药物释放行为，更加符合临床用药需求。用聚乙二醇二丙烯酸酯作为单体，用二苯基氧化膦作为光引发剂分别制备出了“甜甜圈”结构的含有 4-氨基水杨酸片和对乙酰氨基酚的药片，药片内部光固化构型使药物几乎无降解，药片外部“甜甜圈”的构造延长了其释放时间。使用对乙酰氨基酚和咖啡因 2 种药物，用双喷头熔融挤出技术建立 2 种模型。一种为多层叠堆模型，2种药物同时溶解，互不干扰；另一种为核-壳模型，包含在外壳药物首先被释放，只有当外壳药物溶解一定程度后，内核药物才开始释放。

结语

口服固体制剂作为临床最常用制剂，如何实现个性化、智能化给药是未来制剂研究领域的重点与热点。相较于传统固体制剂，3D 打印技术能够精准设计制剂的结构构造，能够制备出速释、缓控释、复方、中药制剂等众多口服固体制剂，将按需打印、个性化给药成为一种可能，加快了我国个性化医疗建设和中药现代化的脚步。与此同时，个性化药物和治疗是未来医疗重要趋势之一，3D 打印技术得益于剂量的精确控制和空间的精准调控，有望为每位患者“定制”口服固体制剂。

参考文献

[1] 张宪龙. 关于固体制剂制药工艺技术的研究[J]. 科技经济导刊，2017 (24): 76.

[2] 王蕾. 固体制剂制药工艺技术的相关研究[J]. 黑龙江科技信息，2017 (01): 111.