利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究

利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症 的临床研究

宋春艳 杨青 方春连 雷庆龄 田新

昆明医科大学 附属 儿童医院 血液科， 昆明 650228

[摘要]目的 通过观察利妥昔单抗(100mg/次)治疗儿童免疫性血小板减少症（ITP）的临床疗效和不良反应，探讨治疗儿童ITP的有效方案。方法 选择既往使用糖皮质激素和免疫球蛋白及部分其他免疫抑制剂治疗无效或病情反复的住院的22例患儿进行利妥昔单抗治疗。在父母同意后予利妥昔单抗100mg/次，每周1次，共2-4次（d1,8,15,21），甲泼尼龙1-2mg/kg，每周1次，共2-4次，另一通道利妥昔单抗前半小时开始使用，与利妥昔单抗同时结束。关注患儿出血情况及不良反应，监测外周血小板计数变化，CD20+淋巴细胞计数变化。结果 22例患儿中男13例，女9例，年龄1-11.8岁，病程2月-76月，随访时间12-23个月。治疗中有9例达初始反应（40.9%），12例持续反应（54.5%），10例完全缓解（45.5%），10例无效（45.5%），总有效率54.5%；1级出血3人，2级出血7人，3级出血5人，经止血对症处理均临床缓解，4级出血1人，并发颅内出血死亡。治疗后CD20+淋巴细胞计数下降比例65-82%，治疗中共有7位（31.8%）患儿出现不良反应，4例发热患儿中2例确诊为感染，3例出现皮疹，经过治疗症状均缓解。结论 小剂量利妥昔单抗对常规治疗无效的儿童ITP有部分可获得长期缓解，不良反应可耐受，可作为难治性ITP患儿的一种治疗选择。

[关键词] 儿童；免疫性血小板减少症；利妥昔单抗

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），是小儿最常见的出血性疾病^[1]。迄今为止，儿童ITP的治疗仍以肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白治疗为主，但部分患者对上述治疗无效，且血小板低，出血症状明显，易引起颅内出血而危及生命安全，需反复住院临床干预^[2]。从ITP的发病机制来看，有效抑制自身抗体产生是治疗ITP的关键。B细胞通过产生自身抗体，提呈抗原给T细胞，分泌细胞因子参与ITP的发病^[3]。

利妥昔单抗(rituximab,美罗华)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,能从外周血、骨髓和淋巴结中根除CD20+的B淋巴细胞，利妥昔单与B细胞膜上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。其最初仅用于非霍奇金淋巴瘤，随后逐渐应用于免疫相关疾病^[4,5]。

我科收治的ITP患儿每年约100余例，仍约有10%的患儿对免疫球蛋白及激素治疗无效。在本次研究中对这部分年龄＞1岁的患儿，给于利妥昔单抗治疗。

1. 材料和方法

1.1 一般资料

使用前瞻性研究方法对2018年6月至2019年12月在我科住院，年龄＞1岁，诊断为免疫性血小板减少症或自身免疫性溶血，既往使用糖皮质激素或（和）免疫球蛋白及部分其他免疫抑制剂治疗无效或病情反复的住院患儿进行利妥昔单抗治疗。

1.2 治疗方法

经家长同意后予利妥昔单抗100mg/次，每周1次，共2-4次（d7,14,21,28），即用0.9%的生理盐水或5%葡萄糖溶液将利妥昔单抗稀释至浓度为1mg/ml，滴注时间为6小时，开始滴注利妥昔单抗前30分钟予甲泼尼龙琥珀酸钠1-2mg/kg静脉滴注预防过敏，输注过程中监测患儿血压、心率、血氧饱和度情况。治疗中隔日检测外周血血细胞分析，关注血小板计数情况,对比治疗前及首次用药1月后CD20+B淋巴细胞计数变化。

1.3 疗效评定标准

在利妥昔单抗治疗的第一个月隔日监测血小板计数，之后每两周监测一次直到6个月，以后每一个月测一次血小板。治疗效果的判定标准参照中华医学会血液学分会血栓与止血学组发布的2020版中国ITP诊疗指南。早期反应：治疗1周时血小板持续≥ 30×10⁹/L或至少是基线计数的两倍；初始反应：治疗1月时血小板持续≥ 30×10⁹/L或至少是基线计数的两倍；持续反应：治疗6月时血小板持续≥ 30×10⁹/L或至少是基线计数的两倍；完全缓解：治疗12个月时血小板持续≥ 100×10⁹/L；无效：血小板＜30×10⁹/L，或者血小板计数增加不到基础值的两倍，或者有出血表现^[6]。起效时间为疗程第一天起至血小板≥ 30×10⁹/L的时间。

2. 结果

2.1治疗效果观察表

2.2.不良反应观察

22例ITP患儿小剂量利妥昔单抗输注后均无呼吸困难、低氧血症发生，有3例出现皮疹、瘙痒，给予暂缓输液，口服西替利嗪治疗，半小时后继续输注美罗华治疗，4例出现发热，体温37.7-39.1℃，2例确诊为感染，并给予抗生素治疗后症状缓解。

2.3.临床出血情况

2.3.1治疗中出血分级及处理（基于2019年国际工作组发布的ICR）

2.3.2各组患儿出血情况

无效组4级出血患儿出现颅内出血死亡。

2.4部分患儿CD20+B淋巴细胞治疗前后对比

2.5疗效

随访终点，22例患者中有10例完全缓解，2例持续反应，总有效率54.5%，于疗程第10-21天即可见血小板逐渐回升，随访末血小板波动在38×10⁹/L-252×10⁹/L之间，无明显活动性出血。早期反应组1例完全缓解，初始反应组7例完全缓解，1例持续反应。

3.讨论

ITP是一种由多种病理生理参与的自身免疫性疾病，随着发病机制的研究，更新的治疗方案及药物不断涌现^[7]。在一线治疗用药无效情况下，更多的二线用药应用到临床。对免疫球蛋白及糖皮质激素治疗无效患儿常有皮肤黏膜出血表现，需反复住院治疗，增加患儿家庭经济负担，急需更为经济、安全、有效的治疗方法。近年来利妥昔单抗治疗ITP 在多个临床观察中显示了良好疗效^[8,9,10]，被多项临床指南推荐为ITP的二线治疗药物^[11,12]。

本次观察的22例患儿，多数经反复一线治疗疗效不佳，部分患儿使用血小板生成素及干扰素治疗，血小板计数仍不稳定，且反复出现出血情况，予小剂量利妥昔单抗联合甲泼尼龙治疗后有效率达54.5%，用药10-21天后即可见血小板回升，临床出血情况得到改善，生活质量得以提高，减少住院费用，减轻家庭经济负担。且药物不良反应小，用药过程中均无呼吸困难、低氧血症发生，相比标准剂量更加经济，安全性更高，有一定的临床应用价值。

参考文献：

[1]桑宝华.利妥昔单抗对儿童难治性ITP的疗效观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(11):109.

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[12]中华医学会血液分会止血与血栓组.成人原发性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016）[J].中华血液杂志.2016.37（2）：89-93.