轻度认知障碍患者灰质的弥散峰度成像改变

郭朝晖，佟金龙，王洪财，玄明文，刘畅，李永男

哈尔滨医科大学附属第四医院

摘要：

目的：用弥散峰度成像技术检测轻度认知障碍(MCI)和正常老化(NC)受试者的双侧额叶、顶叶、枕叶及颞叶新皮质及海马、尾状核头、壳核、丘脑、红核、黑质等皮质下核团的差异。材料与方法：包含40名受试者：20名遗忘型轻度认知障碍患者，20名正常对照。对受试者进行磁共振成像和弥散峰度成像检查。用社会科学统计软件包SPSS 20.0版进行数据分析，采用两独立样本t检验比较MCI组和NC组间各部位的DKI参数值，应用Pearson相关分析DKI参数值与临床简易精神状态检查量表（MMSE）的评分之间的相关性。结果: NC组和MCI组之间，皮质的DKI各参数无显著性差异。丘脑、海马、红核的MK较NC组降低，黑质MK升高；丘脑、红核和壳核MD增高。Pearson相关系数表明MMSE得分与存在相关性。结论：DKI可以对MCI患者的新皮质及皮质下核团进行定性诊断和定量评估，其参数可以早期反映MCI患者脑实质微观结构的改变及神经精神状态。

关键词：轻度认知障碍，弥散峰度成像，皮质。

1 背景：

随着世界人口的老龄化，老年性痴呆和阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的发病率迅速攀升。由于中晚期AD的治疗效果不佳，有关研究的注意力已经开始转向如何尽早识别智能衰减的早期症状，以期预防、减缓甚至是逆转痴呆的脑功能损害。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）最初由纽约大学的老化与痴呆研究中心的研究组在1991年提出，用于表达痴呆发病前的状态，是具有疾病特征的、处于正常老化和阿尔茨海默病之间的一种临床过渡状态，其临床特点表现为轻度的记忆和智能损害，但一般的认知功能和生活能力保持完好，达不到痴呆的诊断标准［1］。

AD的确诊需病理证实，目前对AD的临床诊断，主要是依靠神经影像和神经心理测试，而近年来医学影像学飞速发展，在AD的早期诊断与鉴别诊断方面都取得了一定进展。大脑萎缩速率加快、程度加重是AD进展的标志。功能磁共振成像(functional MR imaging,fMRI)可以对大脑萎缩的部位定位及速率做定量测定，能比较清晰地分辨轻度AD、轻度认知障碍和正常对照（nornal control, NC），并预测疾病进展。

扩散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）是研究组织中水分子随机运动的一种无创性功能磁共振成像技术，是一种显示组织结构完整性的影像学方法。在人体生理条件下，水分子在各个方向上的扩散率不同，即各向异性扩散，DTI能够测量在三维空间方向上水分子扩散的方向和扩散程度，描述组织的各向异性特点，精确显示白质纤维走行方向、纤维束的密度以及髓鞘的厚度［2］。因此，DTI常用来显示脑白质异常改变并进行定量研究。近来DTI常用在MCI的早期诊断上，主要用部分各向异性（FA）和平均弥散率来描述脑白质微结构完整性。

磁共振扩散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging,DKI）技术是在DTI技术上延伸出的新的扩散成像技术，可探测组织中水分子的非高斯分布状态，而且不受微观组织扩散方向的限制，因而能够更准确地描述组织微观结构的变化［3］。DKI的参数包括：平均峰度（mean kurtosis,MK）值，轴向峰度（axial kurtosis,Ka）值,径向峰度（radial kurtosis,Kr）值,各向异性分数（fractional anisotropy,FA）值，平均扩散（mean diffusivity,MD）值，轴向扩散（axial diffusivity, Da）以及径向扩散（radial diffusivity,Dr）值。

在认知病变的早期，可能由于微循环的改变、氧自由基的毒性作用、β淀粉样物质沉积或是Wallerian变性，引起局部神经纤维的髓鞘的肿胀和变性，或是脱髓鞘改变，对水分子的各向异性扩散产生影响，DKI有望通过对这些病理变化的检测，为临床早期发现病灶以及病程监测和疗效评估等提供新的依据。

2 材料与方法

2.1受试者

选取从2017年6月到2021年10月，共20名轻度认知障碍患者和20名正常对照组患者，其中有男性20名，女性20名，年龄为63-75岁，平均年龄为67.2±6.3岁。在进行磁共振成像扫描之前，由受试者本人或者其监护人签署书面的使用数据的知情同意书。本研究通过了哈尔滨医科大学附属第四医院伦理评审委员会的审批。本研究符合2013年世界医学协会的赫尔辛基宣言。

采集所有的受试者的一般信息和临床信息，如年龄、受教育年限、职业状况。应用蒙特利尔智能量表和简易智能量表进行智能评估,所有受试者Hachinski缺血量表评分都低于4分，因而排除了血管性认知障碍和血管性痴呆。所有MCI组患者的诊断都由两位神经内科医师共同做出，其工作经验分别为8年和10年。所有的受试者都是右利手，没有高血压、糖尿病、精神疾病、肿瘤及自身免疫性疾病等病史，没有酒精及药物滥用史。两组之间性别、年龄及受教育程度皆无显著差异（P〉0.05）。

轻度认知障碍的病例采用Petersen诊断标准，内容如下：⑴被知情人证实存在记忆力损害主诉；⑵具备记忆损害的客观证据，如记忆测试(延时故事回忆测验,delayed story recall test, DSR test )分数低于年龄及教育程度匹配的健康对照组1.5个标准差；⑶总体认知功能水平正常，如损害低于痴呆水平，临床痴呆评定量表（CDR clinical dementia rating）分数等于0.5；⑷日常生活能力正常，日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL) 小于26分。

正常对照组的标准为具有独立能力，神经学检查显示正常，MMSE评分≥28分。

2.2磁共振检查和指标的测量

检查仪器为3.0T磁共振扫描仪（MR750; GE Healthcare,Milwaukee,WI,USA)。成像序列包括传统的MR序列（T1加权像，T2加权像）、弥散加权像（DWI）和弥散峰度成像(DKI)。成像的参数如下：T1 3D轴参数：TE，3.2ms；TR，8.2ms；TI，450ms；翻转角，12°；视野,256×256m㎡；矩阵，256×192；层厚，1.0mm；层数，166。T1 3D扫描时长4分30秒。

所有的受试者都接受了弥散峰度成像检查，检查时采用30个扩散敏感梯度场，b值分别为0，500，1000，1500，2000，2500s/mm2，和一个平面回波弥散加权像序列。其他成像参数如下：TR，6500；TE,108ms；视野：256×256m㎡；矩阵128×；层厚， mm；层数，50；FA，90°；体素尺寸2.0×2.0×5mm3。DKI扫描时长6分。

成像处理：运用非线性拟合曲线和方程，matlab代码为内部完成。平均弥散和平均峰度值从nii文件中用MRIcron 软件测定。

所有的受试者的DKI原始图像均采用ADW4.4后处理工作站进行处理，获得MK、Ka、Kr、MD、Da、Dr及FA图（图1）。在T2WI确定感兴趣区（region of interest, ROI）,选择额叶、顶叶、枕叶和颞叶皮层，海马、尾状核头、壳核、苍白球、丘脑、红核、黑质进行测量。对同一解剖部位行双侧对称测量，手绘类圆形ROI，ROI小于所分析的解剖结构，大小保持在10-30个像素，同一部位同一层面用相同大小ROI测量三次，取平均值，分别作为最终测量值。

图1 一位72岁AD轻度认知障碍组男性受试者的重建T1-3D,DKI软件计算出的MD、MK及MD、MK成像的伪彩色处理比较。

2.3统计学方法

应用社会科学统计软件包SPSS 20.0版进行数据分析，首先对NC组、MCI的年龄、性别进行比较，结果显示两组之间没有统计学意义，即两组数据之间具有可比性。然后取各部位左右侧的均值进一步行两独立样本t检验分析比较组间各部位的各DKI参数。0.05这一概率水平被认为其相关性具备统计学显著性差异。应用Pearson相关分析DKI各指标与MMSE评分之间的相关性。

3 结果

3.1 NC和MCI两组的临床资料

MCI和NC组的年龄无明显差异（t检验），性别无显著差异（卡方检验）。MMSE及MoCA评分具有统计学差异（t检验， t=11.194, P<0.01）。

3.2 NC和MCI组各部位DKI参数的差异。

与NC组相比MCI组的额叶皮质、顶叶皮质、枕叶皮质和颞叶皮质MK、Ka、Kr、MD、Da、Dr及FA值无显著性差异。丘脑、海马、红核的MK降低；黑质、尾状核头的MK上升；丘脑、红核、壳核、尾状核头的MD上升。具体如表1：

表1 MCI组相比NC组DKI各参数值变化

注：↑：MCI组比NC组升高；↓：MCI组比NC组降低（p<0.05）；-：表示二者差异无统计学意义（p>0.05）。

3.3 DKI参数与MMSE评分的相关性

将受试者的DKI参数值与临床MMSE评分进行相关分析，发现二者呈正相关的参数以弥散峰度值和FA为主，其中，以丘脑的Ka值最相关。此外，除黑质的Ka值、苍白球的Dr和尾状核头的FA值与MMSE评分负相关。

4 讨论

扩散张量成像是在弥散加权成像的基础上发展而来，是一种研究组织中水分子随机运动的一种无创性功能磁共振成像技术。DTI有两个常用的测量参数: 各向异性分数(FA)和平均弥散度（MD）。

磁共振扩散峰度成像（DKI）技术是在DTI技术上延伸出的新的扩散成像技术，可探测组织中水分子的非高斯分布状态，而且不受微观组织扩散方向的限制，因而能够更准确地描述组织微观结构的变化。DKI的参数包括：平均峰度（MK）值，轴向峰度（Ka）值,径向峰度（Kr）值,各向异性分数（FA）值，平均扩散（MD）值，轴向扩散（Da）以及径向扩散（Dr）值。

结果表明，在有统计学差异的参数值中，所有的观察的组织中MD、Da、Dr均升高；MK值、Ka值、Kr值 和FA值在大部分灰质中减低，少部分灰质结构中呈相反的变化。

Falangola等对健康者、轻度认知障碍和AD患者进行DKI对照研究，结果表明，与对照组相比，AD 和MCI患者的MD值、Da值、Dr值均升高。纽约阿尔茨海默病中心研究的结果也显示，从年轻HC组、年龄匹配HC组、MCI组到AD患者组的MD值依次升高。本研究结果与以往的研究是相符的，结果显示MCI患者较NC组多个部位的弥散率均增加，与解剖部位特殊性没有关系。由此可见，在MCI患者中，脑实质微结构发生了弥漫性损伤，弥散运动普遍加快。

弥散峰度值的大小与所选取区域的结构复杂程度有关，若组织结构越紧密越规则，结构复杂程度越高，越不符合高斯分布，水分子受限就越明显，MK值就更大，反之，则弥散受限较小，弥散峰度值越小，在正常人脑内各结构因其构造复杂程度不同，其MK值也有所不同。理论上，体内水分子的弥散受到很多因素的限制：包括细胞膜、轴突、髓鞘，它们的大小大约5-30微米。在MCI和阿尔茨海默病的发展过程中，神经元细胞的退化、萎缩、凋亡和脱髓鞘，细胞外空间的扩大和神经胶质细胞的代偿增生,而神经胶质细胞的复杂性要远远低于神经元细胞，从而导致了脑组织的复杂性降低［4,5,6］，故而导致了MK值明显下降。［7］

5 结论

DKI可以对MCI患者的新皮质及皮质下核团进行定性诊断和定量评估，其参数可以早期反映MCI患者脑实质微观结构的改变及神经精神状态。

References

1. Petersen RC．Mild cognitive impairment：current research andclinical implications[J]．Semin Neurol，2007，27 ( 1)：22-31．D O I：10．1055／s-2006 0 567 52

2. 冯巧婵, 尹世敏, 王磊. 轻度认知功能障碍的功能神经影像学研究进展. 中国医药. 2016. 11(5): 777-781.

3. Ding AY, Li Q, Zhou IY, Ma SJ, Tong G, McAlonan GM, et al. MR Diffusion Tensor Imaging Detects Rapid Microstructural Changes in Amygdala and Hippocampus Following Fear Conditioning in Mice. PloS one 8(1): e51704 (2013).

4. Yoshida S, Oishi K, Faria AV, Mori S. Diffusion tensor imaging of normal brain development. Pediatr Radiol 43(1): 15-27 (2013).

5. Juottonen K, Laakso MP, Partanen K, Soininen H. Comparative MR analysis of the entorhinal cortex and hippocampus in diagnosing Alzheimer disease. AJNR Am J Neuroradiol 20(1): 139-44 (1999).

6. Jensen JH, Helpern JA. MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kurtosis analysis. NMR Biomed 23(7): 698-710 (2010).

7. Hui ES, Cheung MM, Qi L, Wu EX. Towards better MR characterization of neural tissues using directional diffusion kurtosis analysis. Neuroimage 42(1): 122-34 (2008).